【行業(yè)資訊】2015年基因測序領(lǐng)域產(chǎn)業(yè)格局分析
日期：2015/10/8
第一部分：基因測序被關(guān)注的原因
測序技術(shù)和大數(shù)據(jù)分析能力的發(fā)展使得精準醫(yī)學(xué)成為可能。精準醫(yī)學(xué)是以患者的個人基因組信息為基礎(chǔ)為病人量身設(shè)計出最佳治療方案，和傳統(tǒng)的循證醫(yī)學(xué)相比，精準醫(yī)學(xué)有望成為治療效果最大化和副作用最小化的一門定制醫(yī)療模式。
1.1 基因測序的價格以超摩爾定律下降，使得基因測序經(jīng)濟性推廣成為可能
現(xiàn)在人類全基因組測序成本已經(jīng)降到1000 美元以下，未來這一數(shù)字還將繼續(xù)下降 ;。
2008年，二代測序技術(shù)NGS的出現(xiàn)和推廣，讓測序成本開始加速下降，并明顯超過摩爾定律的預(yù)測。
基因測序技術(shù)成本迅速下降（每兆堿基）。
1.2 大數(shù)據(jù)分析工具的出現(xiàn)和進步，使得基因測序能夠進入現(xiàn)實應(yīng)用領(lǐng)域
針對大量基因組數(shù)據(jù)，大數(shù)據(jù)處理能力提升也為分析和解讀基因數(shù)據(jù)提供支持，測序技術(shù)及大數(shù)據(jù)分析能力的不斷提升將會推動精準醫(yī)學(xué)進入快速增長的軌道。
1.3 傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)需要突破，精準醫(yī)療的政策風(fēng)口助推基因測序發(fā)展
政策風(fēng)口： 2015年2月，習(xí)近平總書記批示科技部和國家衛(wèi)生計生委，要求國家成立中國精準醫(yī)學(xué)戰(zhàn)略專家組。
2015年3月11日，科技部召開國家首次精準醫(yī)學(xué)戰(zhàn)略專家會議，并決定在2030年前在精準醫(yī)療領(lǐng)域投入600億元。2015年1月，國家公布了產(chǎn)前篩查與診斷高通量測序試點單位，4月公布了腫瘤診斷與治療高通量基因測序試點單位，表明了政府推動精準醫(yī)療發(fā)展的決心。
5月14 日，國務(wù)院頒布《關(guān)于取消非行政許可審批事項的決定》，再取消49項非行政許可審批事項，不再保留“非行政許可審批”這一審批類別。與醫(yī)藥相關(guān)的包括：第31 項：第三類醫(yī)療技術(shù)臨床應(yīng)用準入審批；第52 項：國家食品藥品監(jiān)督管理總局負責(zé)的藥品行政保護證書的核發(fā)。取消非行政許可審批，松綁第三類醫(yī)療技術(shù)臨床應(yīng)用，變事前審批為事中事后監(jiān)管。預(yù)計未來，由省級衛(wèi)生計生行政部門負責(zé)的第二類醫(yī)療技術(shù)實施準入審批也將逐步取消。輕審批，重監(jiān)管的趨勢明確。
第二部分：基因測序的特點及發(fā)展趨勢
2.1、二代測序仍然是基因測序最主流的技術(shù)
目前基因測序技術(shù)已經(jīng)發(fā)展到第三代（也有把納米孔外切酶測序成為第四代）。
第一代DNA測序技術(shù)用的主要是1975年由桑格（Sanger）和考爾森（Coulson）開創(chuàng)的鏈終止法。
第二代DNA測序技術(shù)（NGS）目前使用最為廣泛，以Roche公司的454技術(shù)、Illumina公司的Solexa，Hiseq技術(shù)和Life公司的Solid技術(shù)為標志。
第三代DNA技術(shù)（TGS）以PacBio公司的SMRT和Oxford Nanopore Technologies的納米孔單分子測序技術(shù)為代表，測序過程無需進行PCR擴增。
二代測序在5-10年內(nèi)仍然是基因測序的主流方法。
二代測序技術(shù)憑借其高通量、低成本和高準確度取代第一代測序技術(shù)成為測序市場的主流。由于第三代DNA測序技術(shù)目前面臨測序成本高和測序結(jié)果準確度相對較低的市場化瓶頸，因此TGS儀器大規(guī)模商業(yè)化仍然需要較長的時間。
NGS各環(huán)節(jié)對測序結(jié)果有重要影響：NGS測序流程包括樣本收集、基因提取、文庫構(gòu)建、基因測序和數(shù)據(jù)分析，各環(huán)節(jié)的準確性對測序結(jié)果有重要影響，比對數(shù)據(jù)庫的規(guī)模直接影響數(shù)據(jù)分析結(jié)果的準確性。
2.2、二代測序技術(shù)可能成為未來分子診斷的核心平臺
二代測序技術(shù)兼具通量和準確度優(yōu)勢，有望引領(lǐng)分子診斷方法革新常用的分子診斷技術(shù)包括聚合酶鏈式反應(yīng)（PCR）、轉(zhuǎn)錄介導(dǎo)的擴增（TMA）、熒光原位雜交（FISH）、基因測序、以及基因芯片技術(shù)。
基因檢測主要技術(shù)的細分市場增速概況（全球）
分子診斷儀器產(chǎn)品的研發(fā)，瓶頸不在于技術(shù)而在于政策對創(chuàng)新產(chǎn)品的鼓勵，國家目前已開辟創(chuàng)新通道，受理審批周期也在大大的縮短。
不同發(fā)展階段的分子診斷技術(shù)都有其特定的應(yīng)用場景，隨著NGS 成本的下降，商業(yè)模式的豐富，傳統(tǒng)的分子診斷方法將受到挑戰(zhàn)。二代測序技術(shù)兼具通量和準確度優(yōu)勢，更為快速、低廉，極大地拓寬了基因測序的應(yīng)用范圍，尤其促進了分子診斷方法的革新。
第三部分：基因測序產(chǎn)業(yè)格局 投資機會及挑戰(zhàn)分析
3.1 基因測序產(chǎn)業(yè)格局概覽
基因測序市場的細分領(lǐng)域，包括了儀器、耗材、測序服務(wù)、數(shù)據(jù)處理、終端應(yīng)用等多個方面，如下圖所示。
上游：儀器試劑耗材。
中游：測序服務(wù)（樣品制備、檢測和分析），信息分析（大數(shù)據(jù)存儲、解讀、共享）。
下游：終端用戶（應(yīng)用場景）。
3.2 上游：儀器技術(shù)壁壘最高且形成寡頭壟斷格局，試劑耗材國內(nèi)企業(yè)有一定機會
二代測序市場主流測序平臺主要是四大家：Illumina、Ion Torrent/Life Technologies （2014年被Thermo Fisher收購）、454 Life Sciences/Roche、 Pacific Biosciences。
Genomeweb 2013 度年全球測序儀器市場調(diào)查顯示：Illumina 占據(jù)了全球測序儀器市場71%的份額，Life technologies 則排名第二分得16%的市場份額，羅氏和PacBio 則以10%和3%分列第三和第四位。前兩家測序儀公司的全球市場占有率接近90%，基因測序儀行業(yè)已經(jīng)形成寡頭壟斷的格局。
國內(nèi)的三大家華大基因、達安基因、貝瑞和康和儀器供應(yīng)商合作，已經(jīng)在儀器和試劑層面均獲得注冊證。從盈利模式角度看，儀器未來不排除出現(xiàn)免費贈送，主要贏利點從試劑耗材及服務(wù)端獲得，因此國內(nèi)企業(yè)在試劑和服務(wù)端突破的可能性最大。
測序試劑、耗材、檢測項目的開發(fā)，國內(nèi)企業(yè)已經(jīng)開始有所布局。
2014年7月，華大基因的新一代測序產(chǎn)品也獲得了CFDA的批準，包括BGISEQ-100、BGISEQ-1000，以及胎兒染色體非整倍體（T21、T18和T13）檢測試劑盒。
2014年11月5日，國家食品藥品監(jiān)督管理總局批準了達安基因的基因測序儀和胎兒染色體非整倍體21三體、18三體和13三體檢測試劑盒（半導(dǎo)體測序法）醫(yī)療器械注冊。
2015年4月，貝瑞和康的基因測序儀（NextSeq CN500），以及胎兒染色體非整倍體（T13/T18/T21）檢測試劑盒已通過國家食品藥品監(jiān)督管理總局（CFDA）的批準。NextSeq CN500基因測序儀是貝瑞和康與Illumina公司合作，為滿足中國臨床需求而設(shè)計制造的一款新型高通量的基因測序儀。
3.3 中游：第三方測序服務(wù)機構(gòu)和生物信息分析（數(shù)據(jù)分析），數(shù)據(jù)分析是目前行業(yè)發(fā)展的瓶頸環(huán)節(jié)
Illumina推出HiSeq系列高通量測序儀后，終端的數(shù)據(jù)分析成為行業(yè)發(fā)展的瓶頸。由于數(shù)據(jù)庫是決定檢測比對結(jié)果準確度和精確度的重要因素之一，因此是數(shù)據(jù)分析軟件提供商主要的競爭壁壘之一。
測序服務(wù)——中國成為全球“測序工廠”
測序服務(wù)技術(shù)壁壘較低，主要面向科研市場，國家缺乏準入標準和質(zhì)量控制規(guī)范，眾多碎片化的小企業(yè)呈現(xiàn)瘋狂生長的狀態(tài)，僅提供一代測序服務(wù)的企業(yè)就有上百家。在二代測序方面，2010 年高通量測序平臺中國擁有量僅次于美國，如今二者的差距很可能已經(jīng)非常小。全世界規(guī)模最大的基因組研究中心有多個在中國，其中華大基因（BGI）擁有世界上最多的新一代測序儀，產(chǎn)能約占全球的10%-20%（按illumina，Life 等銷總量計算）。
國內(nèi)主要第三方基因測序機構(gòu)覆蓋的基因檢測相關(guān)服務(wù)
測序服務(wù)本身壁壘較低，未來會出現(xiàn)超大規(guī)模的第三方檢測工廠，出現(xiàn)基因測序界的富士康，實現(xiàn)規(guī)模效應(yīng)?？萍挤?wù)僅約10億元的外包市場，企業(yè)未來轉(zhuǎn)型的出口是健康管理、醫(yī)院、獨立體檢中心。因此有越來越多的科技服務(wù)測序公司在轉(zhuǎn)向做第三方醫(yī)學(xué)檢驗所。臨床測序有三個主體，第三方醫(yī)學(xué)檢驗所、醫(yī)院和體檢中心，前者更加市場化，未來發(fā)展空間較大。
生物信息分析——挑戰(zhàn)與機遇并存
基因測序所生成的原始數(shù)據(jù)并不能反映任何有價值的信息，必須通過專業(yè)人員進行分析和解讀?，F(xiàn)今的生物信息分析涉及的數(shù)據(jù)存儲、解讀、及共享是整個基因測序行業(yè)目前面臨的最大難題，主要原因一是來自于數(shù)據(jù)量的龐大，二是源于數(shù)據(jù)的復(fù)雜性。目前這一市場份額基數(shù)較小，蘊含著巨大的市場潛力。關(guān)注國內(nèi)企業(yè)在這方面的的機會。
數(shù)據(jù)解讀已被全球公認為是比測序還要重要的環(huán)節(jié)，分析和解讀可能會成為中國企業(yè)的優(yōu)勢。但短期只能燒錢看不到回報，門檻是數(shù)據(jù)庫，這是限制企業(yè)數(shù)量和規(guī)模的主要原因。
生物信息的所有權(quán)和應(yīng)用領(lǐng)域，目前仍以科研為主，商業(yè)化應(yīng)用瓶頸在于倫理和政策，但隨著市場培育的加快，政府和保險的參與，基因組信息未來將歸個人所有，政府負責(zé)建立數(shù)據(jù)中心和安全中心，授權(quán)個人對數(shù)據(jù)的使用權(quán)。
數(shù)據(jù)解讀服務(wù)的市場格局將分為兩大陣營：（1）、自行解讀，有儀器研發(fā)和實力較強的大企業(yè)或科研機構(gòu)會自己解讀；（2）外包解讀，中小企業(yè)、科研人員、醫(yī)生個人則會交由第三方公司進行數(shù)據(jù)分析，因此市場對差異化的個性化的服務(wù)需求會增加，此類公司會越來越多。外包解讀將催化產(chǎn)業(yè)不斷涌現(xiàn)出各種創(chuàng)新服務(wù)模式。
至于數(shù)據(jù)庫的建設(shè)，更看好通過市場化的競爭，由企業(yè)投資整合資源來積累數(shù)據(jù)的途徑。
解讀服務(wù)發(fā)展的催化劑在需求，落腳點在市場教育。數(shù)據(jù)庫如果不用那就只是個數(shù)據(jù)庫而已，沒有附加價值。而醫(yī)生和患者認識的基因越多，到更大平臺去解讀和挖掘數(shù)據(jù)的需求就越大，想要發(fā)現(xiàn)已知或未知疾病機理的欲望就越強烈，未來買單的將是保險公司。
3.4下游：二代基因測序的應(yīng)用領(lǐng)域及其挑戰(zhàn)
3.4.1 未來市場容量
根據(jù)Illumina的測算，基因測序的市場規(guī)模有200 億美元左右。
其中，腫瘤學(xué)120 億美元、生命科學(xué)50 億美元（包括生命科學(xué)工具、復(fù)雜病癥，農(nóng)業(yè)基因以及影響因子和宏基因組）、生育和基因健康20 億美元（孕婦和新生兒童的檢測，以及基因健康）、其他應(yīng)用10 億美元。
目前，我國基因測序市場中，產(chǎn)前基因檢測較為著名，如以國家規(guī)定的3500 元/次的費用計，按照我國每年2000 萬左右的新生兒計算，產(chǎn)前基因檢測市場能達到七百億元人民幣。
具體來看：
生育健康領(lǐng)域（應(yīng)用相對成熟）
新生兒出生缺陷不僅給家庭帶來了沉重的復(fù)單，而且已經(jīng)成為嚴重影響我國經(jīng)濟發(fā)展和人口素質(zhì)的重要問題。一些特定的遺傳性疾病往往在出生一定時間后才會表現(xiàn)出明顯癥狀，因此初生兒早期的基因篩查能夠幫助盡快在醫(yī)學(xué)上進行早期干預(yù)，達到及早發(fā)現(xiàn)、及早治療的效果。目前新一代測序技術(shù)在生育健康領(lǐng)域主要應(yīng)用在以下方面。
無創(chuàng)產(chǎn)前檢測（NIPT）
無創(chuàng)產(chǎn)前檢測即胎兒染色體非整倍體無創(chuàng)基因檢測，是一種基于大規(guī)模平行基因組測序技術(shù)的高科技檢測手段。這種檢測只需抽取孕婦少量靜脈血，分離其中的胎兒游離DNA，通過高通量二代測序技術(shù)平臺測序，并對測序結(jié)果進行生物信息學(xué)分析，即可判斷胎兒是否換染色體非整倍體疾病。該技術(shù)是國際人類基因組學(xué)研究成果被成功孵化的應(yīng)用技術(shù)之一，在歐美等發(fā)達國家普遍開展。該法操作簡單，易行，安全，準確，孕婦早期就可進行，更具有無創(chuàng)的特點，不會導(dǎo)至流產(chǎn)、胎兒宮內(nèi)感染等不良后果。
無創(chuàng)產(chǎn)前檢查不僅可以篩查唐氏綜合癥（21三體），還可以篩查愛德華氏綜合癥（18三體）、帕特氏綜合癥（13三體）以及提示其他非整倍體型遺傳病。
胚胎植入前遺傳學(xué)診斷（PGD）
也就是第三代“試管嬰兒”，主要用于檢查胚胎是否攜帶具有遺傳缺陷的基因。它是在試管嬰兒技術(shù)基礎(chǔ)上出現(xiàn)的，精子卵子在體外結(jié)合形成受精卵并發(fā)育成胚胎后，在其植入子宮前進行基因檢測，以便使試管嬰兒避免一些遺傳疾病。通過DNA檢測技術(shù)對胚胎的染色體異?；蛘哌z傳性疾病進行診斷，選擇無異常的胚胎植入母體，從根本上提高 “試管嬰兒”的妊娠成功率，降低自然流產(chǎn)率，提高妊娠質(zhì)量，并且可大大提高出生后嬰兒的質(zhì)量。
新生兒單基因遺傳病檢測
單基因病是指由一對等位基因控制的疾病或病理性狀。常見的單基因病有短指癥、地中海貧血癥、白化病、苯丙酮尿癥、色盲、血友病、C6PD（葡萄糖-6-磷酸脫氫酶）缺乏癥等。已知的單基因病的致病基因及遺傳方式大部分已經(jīng)明確，早起單基因遺傳病大部分通過染色體核型分析進行檢測，染色體和性分析不可避免的缺點是分辨率低，對技術(shù)人員的經(jīng)驗依賴度高，對于微小缺失或者基因突變導(dǎo)至的遺傳病不能進行檢測?，F(xiàn)在通過先進的二代高通量測序技術(shù)可以對上千種由于基因變異（基因突變、平衡異位、微缺失等）導(dǎo)至的遺傳病進行檢測，并且可以在早期通過胎兒的脫落細胞或者絨毛膜進行檢測，在產(chǎn)前確認胎兒是否患有遺傳病，為遺傳病攜帶者或者已經(jīng)生育遺傳兒的家庭提供明確的遺傳咨詢和產(chǎn)前檢測，從而做到優(yōu)生，提高人口素質(zhì)。
腫瘤的個體化治療
腫瘤的發(fā)生發(fā)展中，基因的改變在其中居于中心地位，致癌基因的異常表達和抑癌基因失活，是腫瘤細胞無限制生長的分子基礎(chǔ)。腫瘤臨床表現(xiàn)多種多樣，且發(fā)病率逐年升高，迄今尚無簡單的治療方法或使用單一藥物能治愈所有的腫瘤。詢證醫(yī)學(xué)、診療規(guī)范化和個體化已經(jīng)成為腫瘤治療的公認趨向。
基因測序技術(shù)對于腫瘤個體化治療主要有兩方面應(yīng)用：一是檢測患者攜帶的腫瘤基因，二是檢測腫瘤靶向藥的靶點。
藥物研發(fā)領(lǐng)域應(yīng)用（CRO及醫(yī)藥公司）
新一代測序技術(shù)早期主要應(yīng)用在腫瘤和傳染病治療領(lǐng)域，現(xiàn)在越來越多的使用在新興生物藥的開發(fā)和疫苗生產(chǎn)。目前藥物研發(fā)部門使用的各種高通量技術(shù)，例如基因芯片、代謝組學(xué)建模、酵母雙雜、蛋白質(zhì)組學(xué)、高通量化學(xué)篩選、電子雜交定位，有望被新一代測序技術(shù)替代或作為補充。
個人DNA信息咨詢
近幾年興起的直接面向用戶（direct to consumer）的個人DNA信息咨詢產(chǎn)業(yè)其實是基因檢測市場化產(chǎn)物，基本模式是利用互聯(lián)網(wǎng)和快遞寄送，將檢測試劑盒送至用戶手中，再由其將采集的唾液及送回公司，并從中提取用戶的DNA，檢測結(jié)果也可直接從網(wǎng)上查詢獲取。
3.4.2 在應(yīng)用領(lǐng)域主要趨勢及挑戰(zhàn)
業(yè)界認為，基因測序技術(shù)應(yīng)用市場的先后順序：無創(chuàng)產(chǎn)前篩查（NIPT）、癌癥的個體化用藥、癌癥早篩、人人基因組、檢測與篩查。
其中，植入前胚胎遺傳學(xué)診斷（PGS/PGD）30 億市場、產(chǎn)前篩查與診斷（NIPT）160 億市場、腫瘤診斷與治療千億市場。此外，目前已經(jīng)試點的方向，并不能說明技術(shù)已經(jīng)很成熟，相反有些還很不成熟，需要通過很長時間的試點來積累樣本和數(shù)據(jù)。未來可能的試點方向包括，免疫系統(tǒng)疾病、移植類疾病配型檢測、傳染病檢測、公共衛(wèi)生領(lǐng)域等都有可能。
生育健康領(lǐng)域
NIPT 作為公認的第一個產(chǎn)業(yè)化項目，市場格局基本形成華大和貝瑞占90%的市場份額，包括108 家試點單位及其他中小醫(yī)院。
NIPT進入壁壘目前只是渠道。
1、測序成本和客戶體驗，如果成本降到目前的1/10，或客戶體驗有顛覆性改變，都能形成替代，但短期還看不到；。
2、測序服務(wù)上，主要是產(chǎn)科醫(yī)院的渠道壁壘。
腫瘤診斷領(lǐng)域
目前的第二大應(yīng)用，未來有可能成為第一大應(yīng)用領(lǐng)域，個性化用藥、靶向治療、早診是必然的發(fā)展方向，空間很大，但短期內(nèi)還達不到無創(chuàng)的市場高度。
（1）腫瘤是多基因病，沒有標準的用藥方案，需要個性化治療，并且機理尚未厘清，醫(yī)院更傾向于自己做，不容易商業(yè)化。
（2）從基于組織到基于血液的腫瘤診斷，對醫(yī)生而言需要有至少五年的市場培育過程，病種的增加則受制于樣本量的積累。
（3）腫瘤的早診，技術(shù)上，血液循環(huán)腫瘤細胞DNA（ctDNA）和循環(huán)腫瘤細胞（CTC）目前通過測序的檢出率還很低，需求取決于人們保健意識的發(fā)展程度，未來可能成為健康保險的一個重要產(chǎn)品。
其他
其他應(yīng)用領(lǐng)域主要的挑戰(zhàn)：耳聾基因的篩查（檢出率低，假陰性高）、罕見病篩查（無有效干預(yù)手段）、地中海貧血、靶向藥物伴隨診斷（尚無標準）。
2C 端的應(yīng)用的挑戰(zhàn)，需要有一個較長的市場教育和科普過程，并且受限于倫理和法律。
基因測序產(chǎn)業(yè)格局。
信息來源：中國醫(yī)療器械
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