【盤點(diǎn)】2015年中國(guó)境內(nèi)藥企歐美檢查敗局匯總
日期：2016/1/9
2015年，國(guó)內(nèi)因飛檢等原因收回GMP證書151張，可以稱為藥監(jiān)部門的監(jiān)管“成績(jī)單”，引起了制藥界的震動(dòng)。那么中國(guó)境內(nèi)企業(yè)，歐美檢查的成績(jī)是怎么樣的呢？
BY 蒲公英
歐盟檢查不合格 歐盟GMP證書被收回
1月22日，歐盟藥典關(guān)于GMP認(rèn)證的官網(wǎng)更新了消息：這是由法國(guó)藥監(jiān)局發(fā)出，因?yàn)槲挥谑仪f的華北制藥在歐盟相關(guān)檢查中出現(xiàn)不合格，因此，其歐盟的相關(guān)GMP證書被收回。
檢查報(bào)告顯示：共發(fā)現(xiàn)了17條缺陷，其中兩個(gè)嚴(yán)重缺陷，4個(gè)主要缺陷。
嚴(yán)重缺陷1：
不同部門的GMP文件造假（更換內(nèi)容，重抄記錄，多處記錄的日期和簽名不一致等）；嚴(yán)重缺陷2：QC實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)完整性不足（沒有權(quán)限控制，沒有審計(jì)追蹤，沒有刪除數(shù)據(jù)的限制等），而且殘留溶劑的分析結(jié)果造假；
主要缺陷1：
B級(jí)區(qū)有污染的風(fēng)險(xiǎn)；
主要缺陷2：
變更控制關(guān)于（i）一些設(shè)備的編碼的變化和（ii） NCPC semisynthec和 Hebei Huari 的合并項(xiàng)目的變更不足；
主要缺陷3：
文件的管理、控制和撤銷的文件的保留缺乏管理；主要缺陷4：這次檢查過程中發(fā)現(xiàn)的嚴(yán)重和主要缺陷看來，公司的人員培訓(xùn)不到位。
CEP 2004-001 (Benzylpennicillin Procaine普魯卡因, Sterile無菌) and CEP 2004-017 (Benzylpennicillin Procaine +1%lecithin 1%卵磷脂(無菌Sterile)被暫停.
歐盟GMP證書被收回。
歐盟檢查失敗
ZHUHAI UNITED LABORATORIES CO., LTD
地址：Sanzao Science &Technology Park, National Hi-Tech Zone, Zhuhai, Guangdong, 519040, China
檢查方：羅馬尼亞藥監(jiān)
檢查日期：2015-4-2
報(bào)告簽發(fā)：2015-6-15
檢查結(jié)果：不符合
主要缺陷：無菌生產(chǎn)設(shè)施的設(shè)計(jì)、設(shè)備、操作、環(huán)境監(jiān)測(cè)、培養(yǎng)基灌裝存在大量缺陷。公司QA沒有注意到這些問題，因此認(rèn)為質(zhì)量體系太差、不適當(dāng)。
將其原持EU GMP證書收回，新發(fā)證書僅限于非無菌原料藥，無菌原料藥只保留羅馬尼亞、法國(guó)、英國(guó)關(guān)鍵藥品所用無菌阿莫西林鈉鹽等，擱置其CEP證書。
歐盟檢查失敗
檢查方：意大利
檢查日期：2015-6-11
產(chǎn)品：無菌凍干谷胱甘肽鈉
檢查區(qū)域：一廠和3號(hào)生產(chǎn)車間
不符合情況：檢查發(fā)現(xiàn)28個(gè)缺陷，15個(gè)缺陷為重大缺陷。
重大缺陷：多個(gè)生產(chǎn)步驟有關(guān)于無菌保證的偏差，產(chǎn)品有污染風(fēng)險(xiǎn)：
a）取樣間（念頭14-15-16）：更衣間設(shè)計(jì)不適當(dāng)，不能將污染風(fēng)險(xiǎn)降至最?。徊煌瑵崈艏?jí)別之間的壓差沒有監(jiān)測(cè)；更衣程序不符合潔凈區(qū)的要求。
b)生產(chǎn)區(qū)域（偏差19-20-21-24）：不同潔凈級(jí)別相鄰區(qū)域的壓差不符合歐洲GMP指南要求的值，有些生產(chǎn)房間的清潔狀況很差，處理不充分，B級(jí)區(qū)粒子計(jì)數(shù)（即凍干機(jī)和壓蓋間）位置不適合既定用途，原料藥從混合機(jī)轉(zhuǎn)移到鋁聽時(shí)不能排除原料藥污染風(fēng)險(xiǎn)。
c)驗(yàn)證（偏差7從a到j(luò)）：不同活動(dòng)的驗(yàn)證方法沒有根據(jù)GMP要求正確實(shí)施，驗(yàn)證報(bào)告不夠詳細(xì)（倉庫溫度分布研究、工具無菌狀態(tài)保存時(shí)間、UV傳遞窗內(nèi)物品放置時(shí)間、膠塞滅菌用溫?zé)釡缇竦臏缇鷷r(shí)過濾器最大數(shù)量驗(yàn)證、鋁聽滅菌用的干熱滅菌驗(yàn)證、稱重間的稱量罩驗(yàn)證、取樣間HVAC驗(yàn)證、預(yù)凍間級(jí)別驗(yàn)證、工藝模擬即將散裝產(chǎn)品裝入凍干機(jī)的最大灌裝時(shí)間以及將原料藥從混合機(jī)轉(zhuǎn)移至鋁聽和壓蓋的最大時(shí)間驗(yàn)證報(bào)告。
d）包裝和標(biāo)簽（偏差5-10-11-13）：有些測(cè)試中發(fā)現(xiàn)沒有對(duì)無菌谷胱甘肽鈉凍干粉的容器密閉系統(tǒng)進(jìn)行管理，不能保證產(chǎn)品的無菌狀態(tài)；一個(gè)“錯(cuò)誤”和未更新的標(biāo)簽用作標(biāo)準(zhǔn)來確認(rèn)原料藥的發(fā)運(yùn)標(biāo)簽；在原料藥倉庫里，無菌原料藥的鋁聽沒有密封；鋁蓋沒有批號(hào)標(biāo)識(shí)無法追溯。
e）化驗(yàn)室測(cè)試（偏差28）：發(fā)現(xiàn)一些IR儀器的偏差，特別是紅外沒有通過ID和密碼的受控權(quán)限，不能禁止拷貝和重命名文件。
f）人員行為（偏差2-7i(ii)18-19）：在檢查期間，檢查團(tuán)對(duì)同一個(gè)問題從工人和管理人員得到的回答不一致，相互沖突；有時(shí)這些答案看起來是根據(jù)檢查官的要求進(jìn)行修正。文件展示不清楚，例如：有些平面圖被替換了，有些文件與主題無關(guān)。最后，管理人員在現(xiàn)場(chǎng)檢查過程中未能遵守更衣程序。
歐盟GMP檢查失敗
檢查時(shí)間：2015-6-26
地址:山東省濟(jì)南市章丘市龍泉路6121號(hào)
檢查官方：意大利
不符合情況：共18個(gè)缺陷，其中1個(gè)關(guān)鍵，6個(gè)重大。關(guān)鍵缺陷是不正式未受控存貯區(qū)域里有原料和成品，倉庫門被移走后，換了一塊板用螺絲固定在墻上，然后檢查期間要求公司給弄開了。在此區(qū)域存貯的物料管理并不在質(zhì)量保證體系內(nèi)，檢查員調(diào)查發(fā)現(xiàn)有嚴(yán)重的數(shù)據(jù)造假風(fēng)險(xiǎn)。
6個(gè)重大缺陷中的一個(gè)與類似問題有關(guān)，有一個(gè)被鎖住的車庫在檢查官要求后才打開。
余下其它5個(gè)重大缺陷均與質(zhì)量保證體系以下方面相關(guān)：培訓(xùn)、清潔驗(yàn)證、HPLC分析數(shù)據(jù)完整性破壞、微生物實(shí)驗(yàn)室、關(guān)鍵中間體合同生產(chǎn)商確認(rèn)。
歐盟檢查失敗
10月23日，歐盟公布了GSK天津工廠的不符合報(bào)告，如下：
系統(tǒng)存在嚴(yán)重缺陷，無法保證藥品適用于預(yù)期的用途并符合MA中的要求，沒有因?yàn)槠浒踩浴①|(zhì)量或者有效性的不足而考慮到病人的風(fēng)險(xiǎn)。
從2005年起，公司在進(jìn)行穩(wěn)定性考察試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)穩(wěn)定性樣品出現(xiàn)藥片褪色情況，這不符合貨架期標(biāo)準(zhǔn)。
沒有采取措施來評(píng)估市場(chǎng)上剩余產(chǎn)品的風(fēng)險(xiǎn)。
代表穩(wěn)定性的屬性出現(xiàn)了不良趨勢(shì)，但是并未調(diào)查。
產(chǎn)品影響評(píng)估無法保證有缺陷的產(chǎn)品不可能提供給客戶。
發(fā)現(xiàn)了有缺陷的產(chǎn)品并沒有通知當(dāng)局。
由于無效的CAPA，并沒有找到根本原因。
CAPA沒有及時(shí)執(zhí)行。
沒有及時(shí)的升級(jí)該事件并且進(jìn)行有效的調(diào)查。
非無菌制劑整體管理系統(tǒng)似乎沒有按照規(guī)定的去做，忽視了患者的用藥風(fēng)險(xiǎn)，沒有確保生產(chǎn)出和預(yù)期質(zhì)量一致的產(chǎn)品。2005年起，在穩(wěn)定性觀察的過程中就發(fā)現(xiàn)了片劑會(huì)有變色等可能不穩(wěn)定的情況發(fā)生，患者用藥在使用過程可能存在風(fēng)險(xiǎn)，但企業(yè)沒有對(duì)次進(jìn)行調(diào)查，沒有有效的評(píng)估，并采取積極的措施，沒有對(duì)已上市產(chǎn)品進(jìn)行過任何措施（包括評(píng)估和召回等），也沒有跟發(fā)現(xiàn)問題的監(jiān)管部門及時(shí)進(jìn)行溝通，即便有一些糾偏措施，也這些措施也無法保證有缺陷的產(chǎn)品不流通患者手中，糾偏措施沒有及時(shí)有效地進(jìn)行。
從涉事的產(chǎn)品目錄看，應(yīng)該就是Zantac即善衛(wèi)得，為阻織胺H2-受體拮抗劑。常用于治療消化性潰瘍、返流性食管炎、佐林格-埃利森綜合征及上消化道出血等?，F(xiàn)在這個(gè)產(chǎn)品大部分的市場(chǎng)所有權(quán)屬于阿斯彭和歐米茄兩家，GSK是委托加工廠。該產(chǎn)品為常規(guī)產(chǎn)品，生產(chǎn)超過40年。據(jù)稱，GSK做了醫(yī)學(xué)安全評(píng)估，認(rèn)為沒有患者安全風(fēng)險(xiǎn)。但監(jiān)管者認(rèn)為應(yīng)報(bào)告給IAG去評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)。GSK-天津的內(nèi)部流程是報(bào)告給歐洲QP，QP應(yīng)告訴MHRA，但整個(gè)流程執(zhí)行中可能遇到了一些小問題。該產(chǎn)品的變色現(xiàn)象并非普遍存在，而是偶然現(xiàn)象。在以往的審計(jì)過程中，審計(jì)官也曾對(duì)此提出過疑問，工廠也答應(yīng)會(huì)采取一定的措施解決，但就目前為止還沒有找到根本原因，徹底解決，在之后的穩(wěn)定性觀察和客戶投訴中依然偶有發(fā)現(xiàn)。這一次，審計(jì)官對(duì)此現(xiàn)象非常不滿。
使用過期廢料、隱藏生產(chǎn)記錄
美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局稱，輝瑞集團(tuán)位于中國(guó)大連的子工廠生產(chǎn)的藥品在出口到美國(guó)接受檢測(cè)時(shí)，被查出藥品質(zhì)量不合格，生產(chǎn)記錄不符合官方規(guī)范。
藥監(jiān)局檢察員在這次檢驗(yàn)報(bào)告中說這家工廠的員工故意掩蓋產(chǎn)品質(zhì)量問題，使用過期或者長(zhǎng)期未檢驗(yàn)的原材料進(jìn)行生產(chǎn)，并強(qiáng)行反復(fù)檢測(cè)不合格產(chǎn)品，直到這些產(chǎn)品通過檢測(cè)。
據(jù)彭博社消息，這份報(bào)告代號(hào)Form 483，披露了許多檢查細(xì)節(jié)。這家大連工廠在接受檢查過程中故意隱藏生產(chǎn)記錄。藥監(jiān)局檢察員說他們?cè)谝婚g房間里發(fā)現(xiàn)了一摞20厘米高的文件，結(jié)果他們離開了10分鐘后，這摞文件就不翼而飛了。當(dāng)工廠負(fù)責(zé)人被問及這摞文件到哪去了時(shí)，負(fù)責(zé)人只拿出了1/3的文件出來。
“當(dāng)時(shí)我們就要求工廠將拿走那摞文件的人找出來，結(jié)果發(fā)現(xiàn)那個(gè)人將剩下2/3的文件藏到了樓上的木箱里?！彼幈O(jiān)局檢察員在報(bào)告中寫道。
報(bào)告稱，那摞不翼而飛的文件正是該工廠一組生產(chǎn)記錄。這些文件中記錄的藥品生產(chǎn)批號(hào)、生產(chǎn)過程中的溫度和濕度條件以及產(chǎn)量均與工廠正式生產(chǎn)記錄不符。檢察院在其中缺失的兩頁文件上發(fā)現(xiàn)了一些便箋，上面記錄說一些藥品原材料在接受再次檢測(cè)時(shí)就已經(jīng)過期或接近過期日限了。
早些時(shí)候，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局，對(duì)浙江海正藥業(yè)股份有限公司和浙江海翔藥業(yè)股份有限公司擁有的多家制藥工廠進(jìn)行了檢查，發(fā)現(xiàn)這些工廠均存在生產(chǎn)數(shù)據(jù)不完整的問題。這兩家藥業(yè)公司都為許多美國(guó)藥品的生產(chǎn)提供原材料。
據(jù)2012年紐約證券交易所備案顯示，浙江海翔藥業(yè)股份有限公司與輝瑞集團(tuán)下屬亞太生產(chǎn)有限公司簽署了為期長(zhǎng)達(dá)20年的抗生素產(chǎn)品供應(yīng)協(xié)議。輝瑞集團(tuán)稱已經(jīng)注意到了海翔藥業(yè)公司在生產(chǎn)過程中存在的問題，并已經(jīng)采取措施保障其藥品質(zhì)量不會(huì)出現(xiàn)問題。
浙江海正藥業(yè)股份有限公司也表示正在解決其下屬工廠存在的問題，稱已對(duì)有問題產(chǎn)品進(jìn)行了反復(fù)檢驗(yàn)，并達(dá)到了合格標(biāo)準(zhǔn)。對(duì)于藥監(jiān)局這次檢查的其他細(xì)節(jié)，海翔藥業(yè)公司拒絕做任何評(píng)論。
信息來源：E藥經(jīng)理人
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