【焦點(diǎn)戰(zhàn)】丙肝神藥中國(guó)設(shè)獨(dú)特專利，本土仿制藥企如何突圍？
日期：2017/4/12
飽受爭(zhēng)議，索非布韋終入華
在過(guò)去的25年間，得益于新藥研發(fā)與推廣，丙肝的治愈率（SVR原意為病毒應(yīng)答率）從開(kāi)始時(shí)候的個(gè)位數(shù)，上升至干擾素聯(lián)合利巴韋林治療后的30%，而到了2014年末隨著肝病新藥DAA的出線，丙肝治愈率已經(jīng)突破了90%。
而在所有DAA類藥品中，最受患者與醫(yī)生歡迎的便是即將在國(guó)內(nèi)上市的吉列德丙肝藥品“索非布韋”，治愈率接近100%。
3月15日，吉利德宣布旗下治療丙肝“神藥”索非布韋（Sofosbuvir）在中國(guó)提交上市申請(qǐng)獲得承辦受理，這意味著索非布韋有望在18年初在國(guó)內(nèi)上市。
為什么索非布韋的獲批會(huì)受到如此大的關(guān)注呢？
即將上市的索非布韋很大程度上降低了丙肝治療的門檻，治愈率高達(dá)90%以上，處方量也急劇上升，被視為人類醫(yī)學(xué)的偉大進(jìn)步。但同時(shí)，其藥價(jià)高也飽受詬病。該藥1療程12周的無(wú)折扣價(jià)格為84000美元，高達(dá)1000美元/天。隨后上市的Harvoni一療程12周的價(jià)格更是高達(dá)94600美元。
中國(guó)是一個(gè)肝病大國(guó)，大量患者飽受丙肝病痛的折磨，他們迫切需要高效且可以價(jià)格能夠被承受的DAA類藥物，這使得國(guó)內(nèi)DAA類藥物潛在市場(chǎng)巨大，一場(chǎng)圍繞著索非布韋相關(guān)專利的攻防戰(zhàn)硝煙四起。
硝煙彌漫，獨(dú)特專利布局
1. 吉列德最冒險(xiǎn)的收購(gòu)，神藥如何誕生
2011年后，由于抗艾滋病藥物市場(chǎng)的放緩，吉利德與其他大型藥企一樣，試圖在抗病毒藥物領(lǐng)域?qū)ふ倚碌耐黄瓶?。他們的目?biāo)不約而同的瞄向了丙肝，在美國(guó)有超過(guò)300萬(wàn)丙肝患者，而全球還有1.5億人患有該疾病，長(zhǎng)期以來(lái)這些患者只能靠注射副作用明顯的干擾素還控制丙肝病毒，他們對(duì)于新藥有著急切的渴求。
但不同于傳統(tǒng)的研發(fā)方式，吉利德的管理層并沒(méi)有簡(jiǎn)單地加大研發(fā)投入，而是要求研究人員檢索每一種在研的競(jìng)爭(zhēng)化合物并進(jìn)行測(cè)試，以期最快找到最佳丙肝藥物原型。而最終Pharmasset公司開(kāi)發(fā)的實(shí)驗(yàn)藥PSI-7977落入了吉利德管理層的眼中。
2011年的11月，吉利德以總價(jià)110億美元的天價(jià)拿下了PSI-7977。要知道當(dāng)時(shí)作為初創(chuàng)公司的Pharmasset沒(méi)有產(chǎn)品投入市場(chǎng)，前一個(gè)財(cái)年更是虧了9100萬(wàn)美元，吉利德公司的收購(gòu)價(jià)卻較Pharmasset股票同期的交易價(jià)高出達(dá)94%。
然而最終這一在當(dāng)時(shí)并不為人看好的收購(gòu)為吉利德在2014年帶來(lái)了超過(guò)110億美元的收入，直到今天仍是藥企并購(gòu)的經(jīng)典案例。
2. 不滿足于現(xiàn)狀，吉列德的二次研發(fā)與全球布局
吉利德通過(guò)對(duì)Pharmasset收購(gòu)得來(lái)的直接抗病毒藥物（DAAs）相比傳統(tǒng)給藥方案，療效顯著提高且不良反應(yīng)降低，實(shí)現(xiàn)了丙肝治療領(lǐng)域的突破。
但吉利德并未滿足于現(xiàn)狀，在后續(xù)研發(fā)中對(duì)于DAAs根據(jù)其針對(duì)的靶點(diǎn)不同，可分為NS3 /4A蛋白酶抑制劑、NS5B多聚酶抑制劑及NS5A 抑制劑等。結(jié)合臨床數(shù)據(jù)，目前已進(jìn)入臨床測(cè)試或獲批美國(guó)上市的化合物已多達(dá)8種并為之進(jìn)行了PCT申請(qǐng)。
此外，吉利德還就HCV的不同基因型的應(yīng)答率進(jìn)行了臨床研究，通過(guò)與其他藥物組合而成復(fù)方治療在索非布韋的基礎(chǔ)上研發(fā)了Harvoni（吉二代）以及球首個(gè)用于治療全部 6 種基因型丙肝的新組合藥物Epclusa（吉三代）。
3. 進(jìn)軍中國(guó)市場(chǎng)的獨(dú)特專利策略
索非布韋于2013年11月獲得歐洲藥品管理局(EMA)人用醫(yī)藥產(chǎn)品委員會(huì)(CHMP)的批準(zhǔn)建議；2013年12月獲得美國(guó)FDA的批準(zhǔn)(作為首個(gè)被批準(zhǔn)用于丙肝全口服治療方案的藥物)；2014年1月獲得歐盟批準(zhǔn)(可用于丙肝抗病毒治療方案)。
FDA橙皮書中列出的核心專利包括化合物專利US7964580B2，US8334270B2，US8580765B2，US8618076B2，US8633309B2以及組合物專利US8889159B2，在中國(guó)的同族分別為核心物質(zhì)專利CN101918425A和CN102459299A以及組合物專利CN104039319A。
除了橙皮書列出的核心專利以外，吉利德公司在我國(guó)對(duì)于索非布韋進(jìn)行了系統(tǒng)的專利布局，涉及索非布韋的制備方法、晶型、組合物、聯(lián)合用藥等。例如：
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CN102858790A要求保護(hù)索非布韋晶體及其制備方法；
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CN104144682A要求保護(hù)包含有效量的抗病毒化合物ledipasvir和有效量的索非布韋的聯(lián)用制劑；
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CN104487442A要求保護(hù)包含索非布韋和抗病毒通式結(jié)構(gòu)化合物的藥物組合物；
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CN103328480A要求保護(hù)包含索非布韋和抗病毒化合物咪唑基咪唑的藥物組合物；
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CN104244947A要求保護(hù)包含有效量索非布韋和病毒唑的藥物組合物及其治療HCV感染的治療用途；
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CN104244945A要求保護(hù)包含索非布韋的組合物及其降低患有HCV的人體內(nèi)病毒載量的方法等。
國(guó)內(nèi)仿制藥企業(yè)如何突圍？
國(guó)內(nèi)已經(jīng)有企業(yè)布局丙肝病毒DAA治療了，CFDA有記錄的國(guó)內(nèi)自主研發(fā)丙肝DAA的企業(yè)只有三家：東陽(yáng)光、銀杏樹(shù)和歌禮。NS3/4A蛋白酶抑制劑，包括蘇州銀杏樹(shù)的賽拉瑞韋、杭州歌禮從Roche引進(jìn)的danoprevir（ASC08）、正大天晴從BioLineRx引進(jìn)的BL-8030。由于原研公司涉及索非布韋的專利到期尚早，國(guó)內(nèi)企業(yè)該如何應(yīng)對(duì)？
1. 尋找吉列德申請(qǐng)中的失敗點(diǎn)
目前，吉利德關(guān)于索非布韋的專利在中國(guó)申請(qǐng)?zhí)幱趯彶闋顟B(tài)，這些專利申請(qǐng)的授權(quán)走向、保護(hù)范圍以及權(quán)利的穩(wěn)定性等問(wèn)題將最終決定國(guó)內(nèi)仿制藥企業(yè)能否跟進(jìn)仿制的重大因素。由于吉利德關(guān)于索非布韋的專利申請(qǐng)?jiān)谟《仍庥隽笋g回，因此吉利德在中國(guó)的專利申請(qǐng)能否通過(guò)也存在疑問(wèn)。同時(shí)，即使其專利順利通過(guò)授權(quán)，專利保護(hù)范圍是否足夠，前后藥是否都進(jìn)行保護(hù)，都會(huì)有影響。
此外，tegobuvir，vedroprevir，ledipasvir的化合物專利在中國(guó)已獲得授權(quán)，雖然目前上述藥物并未單獨(dú)推向市場(chǎng)，但仍會(huì)對(duì)后續(xù)藥物聯(lián)用組合物的實(shí)施形成有效的保護(hù)，也有必要加以研究。
2. 基于已有專利尋求突破
藥品專利的保護(hù)范圍往往并不非常廣闊，因此國(guó)內(nèi)仿制藥企業(yè)應(yīng)該研究重點(diǎn)主要集中在聯(lián)合用藥、晶型、制備方法改進(jìn)和結(jié)構(gòu)修飾改造等方向上。
參考偉哥的同類藥物，仿制藥企業(yè)通過(guò)藥物化學(xué)的方法創(chuàng)制替代或改進(jìn)結(jié)構(gòu)的藥品——與萬(wàn)艾可作用機(jī)理完全相同的伐地那非（德國(guó)拜耳公司）、米羅那非、烏地那非等被成功研發(fā)和上市，并在藥理、毒理、臨床效果等一些方面優(yōu)于萬(wàn)艾可，成功地突破了原專利的保護(hù)范圍，實(shí)現(xiàn)了專利技術(shù)的再創(chuàng)新。
在已知藥物基礎(chǔ)上進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造研究，以期獲得相近或者更好的治療效果會(huì)比開(kāi)發(fā)一個(gè)新藥所耗費(fèi)的時(shí)間與投入要少得多。如果能夠成功突破索非布韋專利的保護(hù)范圍，則能讓仿制藥的“新藥”在索非布韋專利到期前進(jìn)入市場(chǎng)，利用研發(fā)成本低的優(yōu)勢(shì)進(jìn)行競(jìng)爭(zhēng)，還能領(lǐng)先其他仿制藥企業(yè)占領(lǐng)市場(chǎng)。
后記
原研藥與仿制藥的矛盾常在，勝負(fù)往往在于專利布局與處理。吉利德專利運(yùn)營(yíng)布局大膽、嫻熟，從而獲取重磅化合物及衍生產(chǎn)品、方法的抗丙肝藥物專利庫(kù)并成功取得了豐厚的回報(bào)，其在并購(gòu)企業(yè)、申請(qǐng)專利及運(yùn)營(yíng)策略值得關(guān)注與借鑒。
而國(guó)內(nèi)企業(yè)則面對(duì)中國(guó)龐大抗HCV病毒市場(chǎng)需求以及吉利德涉及索非布韋的專利到期尚早情況下，應(yīng)當(dāng)關(guān)注吉利德專利申請(qǐng)情況的變化，并加大研發(fā)投入上去打破吉利德的專利保護(hù)范圍，盡早研發(fā)推出DAA類藥物攻占市場(chǎng)。
信息來(lái)源：E藥經(jīng)理人
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