顛覆藥械行業(yè)的兩辦《創(chuàng)新意見》，CFDA為你劃重點！
日期：2017/10/12
開工首日（10月9日），國家食藥監(jiān)總局召開新聞發(fā)布會，總局副局長吳湞攜藥化注冊司司長王立豐、醫(yī)療器械注冊司司長王者雄，權威解讀《關于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見》。
36條意見，如何顛覆中國傳統(tǒng)的藥械行業(yè)，鼓勵創(chuàng)新，看國家食藥監(jiān)總局為你劃重點——
中藥注射劑再評價
安全性、有效性兼顧，再評價方案已出
問：《意見》罕見的用兩段文字解決“藥品注射劑”問題，第十一條提出嚴格藥品注射劑的審評審批，有口服藥的，不再審批注射制劑；第二十五條，又一次強調(diào)要落實注射劑的再評價。業(yè)界特別關心中藥注射劑的再評價及其生存前景，下一步總局具體如何安排？
吳湞：《意見》又一次提到注射劑再評價。再評價工作和仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價的道理一樣，目的一致，就要提高藥品質(zhì)量。
早期的注射劑缺乏完整對照的（生產(chǎn)工藝）數(shù)據(jù)，所以我們提出來要對注射劑也要進行評價。與仿制藥一致性評價相比，注射劑開展再評價難度更大，所以時間上還要充裕一點，設計是五到十年，可能五年，也可能十年。
注射劑里面大家最關心的就是中藥注射劑，因為中藥注射劑本身是我國特有的。我國曾經(jīng)有過缺醫(yī)少藥的年代，在那個年代里，中藥注射劑起到了很好的作用。但是中藥注射劑的一個缺陷就是數(shù)據(jù)不太全，在那個年代也不可能那么全，所以臨床有效性數(shù)據(jù)、安全性數(shù)據(jù)都不太全，因為不全，所以大家對于中藥注射劑的安全性表示擔憂。
對中藥注射劑的安全性，我們一直在密切的觀察，凡是出現(xiàn)不良反應都會采取果斷的措施，目的是最大限度保護公眾用藥安全。
按照國務院44號文件要求，對中藥注射劑的安全性再評價方案已經(jīng)初步形成，但現(xiàn)在還在業(yè)內(nèi)討論，近期可能會征求意見。
但中藥注射劑再評價又比化學藥品注射劑再評價更難一些，因為里面的成份不像化學藥品那么清晰，所以再評價的方法又和化學藥品注射劑再評價有所區(qū)別。
對中藥注射劑，我們不僅要評價安全性，還要評價有效性，有效性是藥品的根本屬性，如果沒有效這個藥品就沒有價值，所以中藥注射劑的評價首先是評價有效性，同時也要審查安全性。下一步將制定具體的評價方法。
鼓勵罕見病藥品研發(fā)
臨床急需、搶救生命的可減免臨床試驗
問：《意見》第十條專項支持“罕見病治療藥品醫(yī)療器械研發(fā)”。但是提出“罕見病治療藥品醫(yī)療器械注冊申請人可提出減免臨床試驗的申請”這一條，業(yè)界都非常關注，具體如何實施？
吳湞：臨床缺藥是一個問題，罕見病的缺藥問題更為突出。根據(jù)世界衛(wèi)生組織的規(guī)定，罕見病的發(fā)病率小于千分之一，發(fā)病人群數(shù)量少，但病種卻很多。因為發(fā)病率極低，有些疾病是終身用藥，如果不用就會出現(xiàn)嚴重的反應，甚至會危及生命。但也因為發(fā)病率極低，藥品的研發(fā)成本高，收回成本的時間更長，所以很多企業(yè)包括研究機構，對罕見病用藥研究的積極性偏低，因此對罕見病用藥的研發(fā)必須要給予鼓勵、給予支持、給予保護，如果沒有鼓勵政策誰去做，如果不給予保護，上市后怎么獲取市場回報，怎么進行再研究、再發(fā)展，所以這個文件對罕見病用藥的研發(fā)制定了一些鼓勵措施。
第一，要公布罕見病目錄。到底有多少種罕見病，是100種、1000種還是多少？發(fā)病率千分之一以下，在有些國家人群確實笑，但在我國，千分之一就是千萬級。因此，一定要明確哪些是罕見病，相應的藥品按照罕見病用藥管理，給支持、給幫助、給保護，做到有的放矢。2、 提高仿制藥的質(zhì)量和療效。我們講要鼓勵創(chuàng)新，既要鼓勵原始創(chuàng)新，也要鼓勵消化吸收再創(chuàng)新。我們要求仿制藥和原研藥的質(zhì)量療效要一樣，要做好的仿制藥是需要有創(chuàng)新的能力，做一個好的仿制藥仍然需要有創(chuàng)新的能力。
第二，在國家為勝計生委明確了罕見病目錄以后，我們（國家食藥監(jiān)總局）也同樣要公布罕見病目錄相關的藥品。
第三，凡是罕見病用藥，在注冊申請時就給予一些鼓勵政策，如果是在國內(nèi)研發(fā)并開展臨床試驗的，只要有苗頭，可以減少一些臨床數(shù)據(jù)，甚至可以免，這樣能保證一些有效果的罕見病用藥及早臨床應用；在境外已上市的罕見病用藥，可以附帶條件批準。所謂“附帶條件”就是對臨床急需，可能會危及生命的一些疾病，如果這些藥品在臨床試驗的早期、中期的指標顯示出了療效，并且預示可能有臨床價值，就可以先批，先讓患者用上藥。企業(yè)在上市以后，按照要求繼續(xù)完善研究，邊批邊用，不要等到所有臨床研究都完成后再批準使用。對于臨床特別急需的，可以接受境外的數(shù)據(jù)直接批準上市，保障罕見病患者有藥可用。附帶條件批的主要目的就是要加快藥品上市，來滿足臨床用藥的需求。
下一步，我們將和國家衛(wèi)生計生委一起，針對罕見病目錄以及罕見病用藥情況，研究明確罕見病用藥減免臨床試驗和附帶條件批準的一些具體標準和要求，指導和支持罕見病用藥的研發(fā)。
上市藥品目錄集公開征意見
《意見》重點攻克國內(nèi)外新藥中國上市“延遲”
問：繼44號文后，中央深改組再通過高層文件推動藥品審評審批改革，鼓勵創(chuàng)新，國產(chǎn)藥迎來大利好？
吳湞：解決公眾用藥問題，關鍵是創(chuàng)新。要盡快的讓一些新藥上市，我們講不僅僅是國內(nèi)的新藥上市，包括國外的新藥也在在中國盡快上市。這幾年來國家花了很大的力氣來抓藥品審評審批制度改革。2015年8月份，國務院專門印發(fā)44號文《關于改革藥品醫(yī)療器械審評審批制度的意見》，做了一系列改革制度的設計，又制定了一系列相配套的改革措施。今天可以跟大家講，改革已經(jīng)取得了階段性的效果。主要表現(xiàn)在基本解決了藥品注冊申請的積壓問題；這兩年中，有一批新藥和創(chuàng)新醫(yī)療器械優(yōu)先獲準上市。國內(nèi)醫(yī)藥創(chuàng)新的氛圍日漸濃厚，海外的一些醫(yī)藥科研人員回國創(chuàng)新越來越多，企業(yè)研發(fā)的投入明顯增加，大大激發(fā)了藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的活力。
健識君溫馨Tips：
國家食藥監(jiān)總局副局長孫咸澤9月23日介紹，截至目前，審批的藥品注冊申請，已由高峰時的2.2萬件降低至3755件。另據(jù)統(tǒng)計，總局已陸續(xù)公布23份藥品優(yōu)先審評審批目錄，將247個藥品納入優(yōu)先審評審評，包括 92個“全球新”藥，67個仿制藥陸續(xù)獲批上市。
問：在創(chuàng)新上，中國藥、械企業(yè)還存在哪些短板？
吳湞：第一，企業(yè)創(chuàng)新的能力較弱，研發(fā)投入不夠。大家都知道國內(nèi)制藥企業(yè)數(shù)量比較多，但是制藥企業(yè)新產(chǎn)品研發(fā)總投入只相當于全球最大的制藥公司一家的投入量，這就是研發(fā)投入不夠。這幾年我們研究的一些新化學藥品和新生物制品，多數(shù)都是國外同類產(chǎn)品基礎之上的一些改造和修飾。國內(nèi)仿制藥因為質(zhì)量療效有差距，不能形成與原研藥在臨床上的替代，這都是我們研發(fā)能力比較弱、科技創(chuàng)新能力不強的一些具體表現(xiàn)。
第二，藥品審評審批制度還有不盡合理之處。盡管我們做了大幅度的改革，但是還存在一些問題。比如現(xiàn)在要求進口的一些創(chuàng)新藥，必須要在國外獲準上市后才可以到國內(nèi)來申請上市。比如創(chuàng)新藥在國外完成一期臨床以后，才可以到國內(nèi)申請來臨床試驗，就是晚一步，慢半拍，做不到同步，某種程度上遲滯了一些國外創(chuàng)新藥在中國批準上市。我們也做了數(shù)據(jù)統(tǒng)計，2001年到2016年，發(fā)達國家批準上市的創(chuàng)新新藥433種，在中國上市的只有一百多，只占30%，近十年來，我國上市的一些典型的新藥，上市的時間平均要比歐美晚5-7年，國外都已經(jīng)用了六七年了，中國才上市，這就是因為很多制度設計造成了新藥在中國上市慢半拍。因為這個現(xiàn)狀存在，所以現(xiàn)在網(wǎng)上購買藥品，也包括個人從境外攜帶藥品的現(xiàn)象越來越多，存在很多隱患。
第三，鼓勵創(chuàng)新的一些政策還有待加強。這次文件里寫到藥品數(shù)據(jù)保護，專利鏈接，專利期的補償，像這樣一些保護政策的制度性設計，在一些發(fā)達國家都已經(jīng)在做，而我們國家現(xiàn)在還處在研究狀態(tài)。像開展藥物臨床試驗，我們現(xiàn)在藥物臨床試驗的資源還相對比較緊缺，鼓勵和支持醫(yī)療機構、醫(yī)務人員參與臨床試驗的有關政策還有待完善。這也是一個深層次的問題。
問：上市藥品目錄集對藥品創(chuàng)新有何意義？什么時候目錄能出來？
王立豐：《創(chuàng)新意見》當中提出要建立上市藥品目錄集，載入新批準上市和通過仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價的藥品，這個目錄集要注明藥品各類信息。
有兩方面意義，一方面是上市藥品目錄集將明確我國仿制藥發(fā)展的客觀標準，方便藥品研究機構、藥品生產(chǎn)企業(yè)和公眾公開查詢藥品的屬性，包括有效成份、劑型、規(guī)格以及上市許可持有人、取得的專利權、數(shù)據(jù)保護等相關信息。另一方面，上市藥品目錄集將對促進仿制藥發(fā)展有巨大的指導作用。
關于上市藥品目錄集的編制原則、框架體系，目前我們已經(jīng)有一定的基礎，正在總局藥品審評中心網(wǎng)站公開征求意見，歡迎業(yè)界和社會各界積極建言獻策，共同幫助來完善這項制度。
認定改備案
臨床試驗機構將迎大“擴容”
問：《意見》提出：臨床試驗機構由過去的審批改為備案，這是應對臨床試驗資源緊缺的重大改革。但下一步如何加強監(jiān)管？控制備案制實施帶來的臨床試驗造假風險？
吳湞：兩辦《意見》后，改革內(nèi)容第一項就是將臨床試驗機構資格認定改為備案制，這是我們臨床試驗改革的一項重要內(nèi)容。臨床試驗機構的資源相對緊缺，是制約我們藥品創(chuàng)新發(fā)展的一個深層次問題。大家都知道，藥物研發(fā)，最重要的一個環(huán)節(jié)就是臨床試驗，耗時時間長，投入成本高。如何鼓勵更多的醫(yī)療機構參與臨床試驗，是改革的一項重要內(nèi)容。
根據(jù)國家衛(wèi)生統(tǒng)計公報，我國二級以上的醫(yī)療機構已超過1萬家，三級以上的醫(yī)療機構有2000多家，但現(xiàn)在能夠做藥物臨床試驗的機構，通過認定的只有600多家，能夠承擔I期臨床試驗的機構僅有100多家，某種程度上成為醫(yī)藥創(chuàng)新的瓶頸。
在醫(yī)生緊缺，醫(yī)療機構臨床醫(yī)療任務重的大背景下，臨床試驗機構由認定改成備案，可以減少環(huán)節(jié)，提高效率。
這樣的改革，一是監(jiān)管理念的變化，強調(diào)由事前的認定改為事中、事后全過程監(jiān)管，也符合黨中央、國務院的放管服要求；二是調(diào)整監(jiān)管模式，將針對機構的認定改為圍繞試驗藥物全過程檢查，使臨床試驗監(jiān)管的針對性更加明確、清晰，將監(jiān)管的重心由認定機構的形式轉為監(jiān)督檢查機構開展臨床試驗能力的形式，唯能力而不唯機構；三是通過鼓勵社會力量投資設立臨床試驗機構等措施，切實拓展臨床試驗機構的數(shù)量，提高臨床試驗研究者的積極性，有效緩解醫(yī)療和科研的矛盾。
通過圍繞臨床試驗藥品的全過程檢查，不僅不會降低對臨床試驗機構準入的標準，而且強化了臨床試驗機構監(jiān)管的效率，也進一步保證臨床試驗的質(zhì)量，更有利于凈化藥物臨床試驗的環(huán)境。接下來我們將進一步細化方案，落實到位。
問：《意見》提出要接受境外臨床試驗數(shù)據(jù)，這個數(shù)據(jù)包括哪些情況？對于鼓勵創(chuàng)新有什么意義？
王立豐：在藥品審評審批中，接受境外多中心臨床機構取得的臨床試驗數(shù)據(jù)，符合我國藥品注冊要求的，可以用于在我國申報注冊。目的是要減少重復試驗，降低研發(fā)成本，提高上市效率。這也是一個國際慣例。
在我國同步開展國際多中心臨床試驗，就是這一個項目既在中國做，也在國外做。接受境外臨床數(shù)據(jù)不僅僅有利于國外的企業(yè)，也有利于國內(nèi)的創(chuàng)新型企業(yè)，這是一個雙贏。國內(nèi)已有一批創(chuàng)新型企業(yè)走出了國門，到國外，特別是到美國、日本、歐盟等開展藥品注冊，他們在國外注冊，臨床試驗數(shù)據(jù)也可以用于在我國進行藥品注冊，這樣就可以減少重復臨床試驗，提高效率，降低研發(fā)費用，也可以減少一些國外藥在中國上市的延時期。我們將完善臨床試驗數(shù)據(jù)管理的指導原則，進行細化，明確哪些可以接受，哪些不可以接受，讓大家能夠看得清楚。
同時，還要加強臨床試驗的監(jiān)督檢查，不僅是接受，還要派檢查員到境外臨床試驗機構進行現(xiàn)場檢查，建立境外臨床試驗的檢查機制，保證境外臨床試驗數(shù)據(jù)能夠準確。臨床試驗委托協(xié)議簽署人和臨床試驗研究者是臨床試驗數(shù)據(jù)的第一責任人，需要對臨床試驗的可靠性承擔法律責任。
三“拳”合一保護藥品專利
審批超時將補償新藥申請的專利權人
問：專利鏈接、專利起補償、數(shù)據(jù)保護，這些歐美發(fā)達國家的鼓勵藥品創(chuàng)新的制度涉及，如何植入到中國？
吳湞：大家都注意到這個文件提出了專利鏈接、專利期補償、數(shù)據(jù)保護，實際上這屬于知識產(chǎn)權保護的范圍。我們講創(chuàng)新，知識產(chǎn)權保護的力度還欠缺，還不夠，這也是制約我們醫(yī)藥創(chuàng)新產(chǎn)業(yè)發(fā)展的一個重要原因。藥品專利鏈接、專利期補償以及數(shù)據(jù)保護，這些實際上都是在一些歐美國家和發(fā)達國家是鼓勵創(chuàng)新制度設計，像美國是1984年，日本大概是1988年，歐洲大概是1992。這些制度實施以后，對創(chuàng)新企業(yè)積極性起到很好的作用，也激發(fā)了仿制藥生產(chǎn)的積極性，達到了兩個目的。
什么叫藥品專利鏈接？就是把藥品的審批和專利關聯(lián)起來。藥品審批是食品藥品監(jiān)管總局負責，專利糾紛涉及知識產(chǎn)權局以及知識產(chǎn)權法院，現(xiàn)在把它們關聯(lián)起來，目的是什么？就是在藥品審批過程當中，如果發(fā)現(xiàn)有專利侵權糾紛可以通過法院裁定解決，可以把專利糾紛和侵權風險解決在藥品上市之前，有利于保護專利權人的合法權益，提高專利的質(zhì)量，也有利于降低仿制藥企業(yè)挑戰(zhàn)專利的市場風險。
專利期補償，是在行政審批過程當中占用了專利權人的時間，專利從研發(fā)開始到最后上市，審批時間越長，占用專利保護時間就越長，減損了專利權人的權益。為此，監(jiān)管部門為占用的專利時間給予一些合理的補償。
（畫外音：好奇藥企如何索賠～要準備哪些證據(jù)材料，向誰要求補償？補償標準如何確定？錢是誰出？期待補償細則?。?/span>
數(shù)據(jù)保護，就是研究者自行取得的數(shù)據(jù)不被別人商業(yè)利用，行政部門對企業(yè)申報的數(shù)據(jù)要采取保護措施。
在這個文件里，明確提出要探索建立藥品專利的鏈接制度，開展藥品專利期補償?shù)脑圏c，完善和落實數(shù)據(jù)保護制度，這三者合在一起，是知識產(chǎn)權保護的組合拳，著力構建科學、系統(tǒng)的保護機制，采取積極主動的保護，有效保護專利權人的合法權益，激發(fā)創(chuàng)新活力。我們鼓勵創(chuàng)新，也鼓勵仿制，這套制度將起到很大的效果。該保護的要保護，保護時間一到，仿制藥就上市，形成斷崖式的價格下降。這樣為臨床用藥可及奠定了基礎，這套制度設計在美國實行三十多年，達到兩個目的，既鼓勵創(chuàng)新，又促進仿制。
藥改新政脈絡——
1、2015年8月，國務院印發(fā)了《關于改革藥品醫(yī)療器械審評審批制度的意見》（44號文），啟動了藥品審評審批制度的改革，核心是提高藥品質(zhì)量，實現(xiàn)上市藥品的有效、安全和質(zhì)量可控。
2、按照44號文的要求，CFDA成立了藥品審評審批制度改革領導小組，建立了部級聯(lián)席會議制度，圍繞藥品質(zhì)量這個核心，實施了一系列具有牽引作用的改革措施。改革主要是圍繞著提高質(zhì)量，提高效率，鼓勵創(chuàng)新和實現(xiàn)公開透明這幾個目標展開的。
經(jīng)過兩年多的不懈努力，目前，改革的紅利已經(jīng)顯現(xiàn)，鼓勵創(chuàng)新的政策導向已經(jīng)初步取得了成效，公眾和業(yè)界普遍認可，具體表現(xiàn)在：
一是基本消除藥品注冊申請積壓；二是一批新藥優(yōu)先獲準上市；三是一致性評價有序開展；四是臨床試驗研究質(zhì)量得到提高；五是科學高效藥品審評審批體系初步建立；六是上市許可持有人制度試點穩(wěn)步推進。
3、改革的步伐沒有停止，2017年5月，CFDA先后發(fā)布了4個征求意見稿，聚焦鼓勵藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新，提出了一攬子改革措施，公開征求社會意見。
A、總局關于征求《關于鼓勵藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新加快新藥醫(yī)療器械上市審評審批的相關政策》（征求意見稿）意見的公告（2017年第52號）
B、總局關于征求《關于鼓勵藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新改革臨床試驗管理的相關政策》（征求意見稿）意見的公告（2017年第53號）
C、總局關于征求《關于鼓勵藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新實施藥品醫(yī)療器械全生命周期管理的相關政策》（征求意見稿）意見的公告（2017年第54號）
D、總局關于征求《關于鼓勵藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新保護創(chuàng)新者權益的相關政策（征求意見稿）》意見的公告（2017年第55號）
4、今年7月19日，在中央全面深化改革領導小組第三十七次會議上，專題研究藥品審評審批制度改革問題，并申議通過《關于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見》，又推出了一系列的改革措施和要求。
5、10月8日，中共中央辦公廳、國務院辦公廳全文發(fā)布《關于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫(yī)療器械的創(chuàng)新的意見》，共36條具體意見，從改革臨床試驗管理、加快上市審評審批、促進藥品創(chuàng)新和仿制藥發(fā)展、加強藥品醫(yī)療器械全生命周期管理、提升技術支撐能力、加強組織實施六個方面鼓勵藥、械創(chuàng)新。
信息來源：健識局
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