170億肺癌市場：恒瑞、信達、百濟對戰(zhàn)默克、羅氏、BMS，競爭格局如何？
日期：2018/11/18
肺癌是我國第一大癌癥，每年新發(fā)患者超過70萬，但是在我國未被滿足的臨床需求巨大。根據(jù)2015年NCCR預(yù)估當(dāng)年國內(nèi)新發(fā)肺部腫瘤病例為73.3萬例，占所有新發(fā)癌癥的17%，是我國第一大癌癥。按組織學(xué)類型，肺癌分為小細(xì)胞肺癌(占比13%-15%)和非小細(xì)胞肺癌(幾種類型統(tǒng)稱，占比85%-87%)；其中40%患者診斷時已是晚期，治療上仍以傳統(tǒng)化療為主，治療效果較差、毒副反應(yīng)強，晚期肺癌的兩年生存率僅17%，新的藥物和治療方案亟待開發(fā)。
另外PD-(L)1抑制劑已經(jīng)全面進入晚期肺癌治療領(lǐng)域，非晚期領(lǐng)域拓展使用藥市場在不斷擴大。目前美國FDA已批準(zhǔn)、以及臨床結(jié)果明顯優(yōu)效的PD-1(L)1治療方案已經(jīng)覆蓋了晚期肺癌一線和二線治療。
晚期肺癌二線治療領(lǐng)域，PD-(L)1抑制劑單藥治療明顯優(yōu)于傳統(tǒng)化療，基本可實現(xiàn)去“去化療”。
而在一線治療領(lǐng)域，PD-(L)1抑制劑已在除驅(qū)動突變外所有類型肺癌領(lǐng)域顯示出比傳統(tǒng)治療更好的臨床效果，甚至部分亞型患者可以完全擺脫化療藥物；后續(xù)在開發(fā)的聯(lián)合用藥有望完全擺脫傳統(tǒng)化療；而在非晚期肺癌領(lǐng)域，化療后鞏固治療、術(shù)后輔助和術(shù)前新輔助治療領(lǐng)域已陸續(xù)獲批或在開發(fā)中，將進一步擴大PD-(L)1抑制劑肺癌市場；從臨床角度來看，過去幾十年形成的肺癌治療“金標(biāo)準(zhǔn)”將面臨改寫。
視線轉(zhuǎn)向國內(nèi)，國內(nèi)肺癌市場1+3格局良好，市場空間可達150-170億元。晚期肺癌的關(guān)鍵領(lǐng)域在于一線治療，我們認(rèn)為每一個細(xì)分亞型的不同用藥方案都應(yīng)該當(dāng)成一個新藥(新的臨床解決方案)。Pembrolizumab是目前在NSCLC領(lǐng)域最大贏家，進入國內(nèi)將是國產(chǎn)廠家的最大競爭對手；Nivolumab在一線領(lǐng)域多項研究折戟，目前僅限于二線治療；Atezolizumab的非鱗NSCLC一線治療為聯(lián)合貝伐珠單抗的四藥聯(lián)合方案，自有產(chǎn)品協(xié)同性提高，但成本相對較高。
國內(nèi)廠家僅恒瑞、百濟和信達布局肺癌的一線治療并處于領(lǐng)先位置，其中恒瑞醫(yī)藥的亞型覆蓋和用藥方案最多，部分亞型上具有差異化競爭優(yōu)勢；而后發(fā)企業(yè)在相同適應(yīng)癥上將面臨更大的臨床開發(fā)難度。
進口產(chǎn)品國內(nèi)肺癌市場布局差異較大
BMS的nivolumab(納武利尤單抗)已經(jīng)在2018年6月獲得中國NMPA批準(zhǔn)上市，商品名歐狄沃，用于晚期非小細(xì)胞肺癌(鱗癌/非鱗癌，無EGFR/ALK異常)的二線治療，其獲批數(shù)據(jù)Checkmate078已在上文論述。Nivolumab成為第一個進入國內(nèi)肺癌市場的PD-(L)1單抗抑制劑。Nivolumab以及其他在研PD-/L1單抗抑制劑在肺癌其他治療領(lǐng)域臨床開發(fā)將在2018-2019年陸續(xù)揭曉。
BMS的Nivolumab已獲批晚期NSCLC二線治療，其在晚期NSCLC一線領(lǐng)域仍然充滿挑戰(zhàn)，Checkmate227國內(nèi)部分仍在進行中，但根據(jù)前期披露的Part1數(shù)據(jù)，其在一線治療領(lǐng)域的綜合療效并不理想。
除此之外，其在國內(nèi)晚期NSCLC一線領(lǐng)域的還有Nivolumab+Ipilimumab聯(lián)合含鉑雙藥標(biāo)準(zhǔn)治療(SoC)的方案，該方案采用雙免疫單抗聯(lián)合含鉑雙藥標(biāo)準(zhǔn)化療，相較于Pembrolizumab的單免疫藥物聯(lián)合含鉑雙藥標(biāo)準(zhǔn)化療，若要獲取更大的綜合優(yōu)勢風(fēng)險較高。Nivolumab針對EGFR突變陽性、T790M陰性晚期NSCLC的二線治療研究(Checkmate722)，國內(nèi)EGFR突變患者占比較高，而T790M陰性尚無有效的靶向治療藥物，臨床需求很大。此外，針對可手術(shù)患者術(shù)前/術(shù)后輔助治療，Nivolumab亦有布局，但該領(lǐng)域研究所需觀察時間較長。
在小細(xì)胞肺癌領(lǐng)域，F(xiàn)DA已有條件批準(zhǔn)Nivolumab用于晚期小細(xì)胞肺癌二線治療；國內(nèi)，Nivolumab開展了一項二線治療即checkmate311，2018年10月14日，BMS公告該研究未達到主要終點OS，Nivolumab將無緣國內(nèi)晚期小細(xì)胞肺癌二線治療。此外，BMS還在拓展廣泛期小細(xì)胞肺癌化療后的鞏固治療，預(yù)計在2019-2020年獲批。
默克的Pembrolizumab仍然是沿用原有的開發(fā)策略，將會是國內(nèi)企業(yè)在該領(lǐng)域最大的競爭者晚期NSCLC二線治療領(lǐng)域聚焦PD-L1陽性、無EGFR/ALK突變的患者，類似FDA批準(zhǔn)的Keynote010。在一線領(lǐng)域，國內(nèi)共有兩項Pembrolizumab三期在研，分別是針對PD-L1陽性的單藥方案和針對鱗癌的聯(lián)合SoC方案；但是卻沒有覆蓋PD-L1陰性的非鱗癌患者。Pembrolizumab是目前在晚期NSCLC領(lǐng)域的bestinindication的PD-(L)1單抗抑制劑，2018年9月12日CDE已經(jīng)受理其晚期NSCLC一線治療上市申請，將會成為該領(lǐng)域國內(nèi)企業(yè)的最大競爭對手。
此外MSD與輝瑞合作的PD-L1單抗抑制劑Avelumab在研的一項一線治療PD-L1陽性的III期臨床計劃招募65例國內(nèi)受試者，但是該研究國內(nèi)患者數(shù)較少、其次進度較靠后，后續(xù)無太大優(yōu)勢。
羅氏的Atezolizumab有望進入國內(nèi)晚期NSCLC二線治療，一線治療恐失之交臂Atezolizumab已經(jīng)憑借OAK研究獲得FDA批準(zhǔn)晚期NSCLC二線治療，其在國內(nèi)的二線III期臨床亦將于2019年揭曉。針對晚期NSCLC一線治療領(lǐng)域，Impower150研究也證實ABCP(Atezolizumab+貝伐珠單抗+紫杉醇+卡鉑)優(yōu)于貝伐珠單抗+紫杉醇+卡鉑的標(biāo)準(zhǔn)化療，該方案已向FDA提交sBLA，然而該方案優(yōu)勢并不明顯(詳見上文分析)。
Impower150研究的286個臨床中心無一在國內(nèi)，其涉及中國人群的一線治療III期臨床有三項，IMpower110和Impower132僅對PFS有獲益(詳見上文)；而另外一項III期臨床針對不適合任何含鉑雙藥方案的晚期NSCLC，該適應(yīng)癥患者比例較少。
在NSCLC晚期治療領(lǐng)域之外，羅氏還開展了一項涉及國內(nèi)患者術(shù)后輔助治療的III期臨床，采用Atezolizumab序貫含鉑輔助化療的用藥方案，該研究預(yù)計要到2026年才能完成。
阿斯利康的Durvalumab在國內(nèi)NSCLC市場競爭力較弱，SCLC領(lǐng)域或可獲取部分市場如上文所述，阿斯利康的Durvalumab在晚期NSCLC一線治療領(lǐng)域的開發(fā)并不順利，MYSTIC研究失敗。其主要針對中國人群的III期研究，受試者均為PD-L1高表達，尚未得知其PD-L1分層標(biāo)準(zhǔn)是否沿用MYSTIC研究的25%抑或是Keynote024的50%，根據(jù)MYSTIC研究的結(jié)果推測，該研究很難實現(xiàn)OS和PFS獲益。
而針對FDA已批準(zhǔn)的IIIA或IIIB期無法手術(shù)化療后鞏固治療的研究并未在國內(nèi)開展；術(shù)后輔助治療領(lǐng)域國內(nèi)僅計劃招募170名受試者，受試者過少。在小細(xì)胞肺癌領(lǐng)域開展了與IMpower133類似的方案，預(yù)計在2023年完成，進度上落后較多。
綜合進口的PD-(L)1單抗抑制劑在國內(nèi)肺癌市場的布局情況，晚期NSCLC二線治療領(lǐng)域，Nivolumab、Pembrolizumab和Atezolizumab均會成為國產(chǎn)PD-(L)1的有力競爭對手；而在晚期NSCLC一線治療領(lǐng)域，Pembrolizumab可能是唯一的有力進口競爭者，與上文分析的國外市場一致。在非晚期治療領(lǐng)域，Nivolumab、Atezolizumab和Durvalumab均有布局國內(nèi)市場，但是該領(lǐng)域研究耗時較長，進口企業(yè)并沒有多大的領(lǐng)先優(yōu)勢。在小細(xì)胞肺癌領(lǐng)域，Atezolizumab和Durvalumab均布局晚期一線治療，將成為國產(chǎn)產(chǎn)品的有力競爭者。
國產(chǎn)PD-(L)1單抗抑制劑緊隨進口產(chǎn)品，國產(chǎn)三品種迎戰(zhàn)進口產(chǎn)品
國產(chǎn)PD-(L)1單抗抑制劑在肺癌(包括非小細(xì)胞肺癌和小細(xì)胞肺癌)布局的靠前的主要產(chǎn)品有恒瑞醫(yī)藥的卡瑞利珠單抗、百濟神州的替雷利珠單抗、信達生物的信迪利單抗，其余還有君實生物的特瑞普利單抗和基石藥業(yè)的CS1001，上述僅CS1001為PD-L1單抗抑制劑，其余均為PD-1抑制劑。
目前，恒瑞醫(yī)藥的卡瑞利珠單抗穩(wěn)健+創(chuàng)新方案進度領(lǐng)先，一線組織學(xué)類型全覆蓋，聯(lián)合阿帕替尼二線ORR超過40%晚期NSCLC二線治療領(lǐng)域，恒瑞醫(yī)藥開展了兩項II期臨床，分別是卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼和卡瑞利珠單抗單藥方案。
2018年ASCO年會上，恒瑞醫(yī)藥發(fā)布聯(lián)合阿帕替尼研究的部分?jǐn)?shù)據(jù)，納入研究的27例受試者，其中15例接受卡瑞利珠單抗(200mgQ2W)+阿帕替尼(250mgqd)治療，另外12例接受卡瑞利珠單抗(200mgQ2W)+阿帕替尼(375mgqd)治療，治療過程中阿帕替尼375mg組出現(xiàn)劑量不耐受調(diào)整阿帕替尼的劑量，最后17例數(shù)據(jù)有效，總體客觀緩解率41.2%(7/17)；中位無進展生存期在阿帕替尼250mg組為24周，375mg組尚未到達；嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率為14.8%(4/27)，主要為發(fā)熱、上消化道出血、疼痛、類感染反應(yīng)和肺炎。這項結(jié)果雖然入組受試者較少，但有幾個突出的結(jié)果：
首先是27例受試者中有23例攜帶EGFR突變。其次阿帕替尼低劑量(250mg)組，客觀響應(yīng)率(ORR)30.8%，在上述進口產(chǎn)品獲批的晚期NSCLC二線治療中，絕大部分ORR低于20%。
然后阿帕替尼低劑量(250mg)組的mPFS為24周，接近6個月，而在Pembrolizumab單藥二線治療PD-L1≥50%的晚期NSCLC患者的mPFS僅5.2個月。
最后是治療相關(guān)嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率與進口產(chǎn)品相當(dāng)。該用藥方案有望成為晚期NSCLC(尤其是EGFR突變)的二線治療治療最優(yōu)選擇；同時聯(lián)合阿帕替尼使恒瑞醫(yī)藥的產(chǎn)品產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)，更大的發(fā)揮自有產(chǎn)品的價值。
在晚期NSCLC一線治療領(lǐng)域，聯(lián)合SoC的基礎(chǔ)上探索更創(chuàng)新的治療方案恒瑞醫(yī)藥針對非鱗NSCLC(排除EGFR/ALK突變)的III臨床即將完成，將會成為首個完成晚期NSCLC一線治療III期臨床的國產(chǎn)PD-(L)1單抗抑制劑。其受試者入排標(biāo)準(zhǔn)和用藥方案類似Keynote189(聯(lián)合培美曲塞和卡鉑的標(biāo)準(zhǔn)化療)，主要終點為中位無進展生存期(mPFS)，成功概率較高，卡瑞利珠單抗有望成為首個進入晚期NSCLC一線治療領(lǐng)域的國產(chǎn)PD-(L)1單抗抑制劑。在晚期鱗狀細(xì)胞NSCLC一線治療治療領(lǐng)域，入排標(biāo)準(zhǔn)和用藥方案參照默克的keynote407，聯(lián)合SoC治療，獲得優(yōu)效結(jié)果的概率較高。
在上述兩項聯(lián)合聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)治療(SoC)的III期外，恒瑞醫(yī)藥還開展了卡瑞利珠聯(lián)合BP102(貝伐珠單抗)治療PD-L1陽性的晚期非鱗狀NSCLC(EGFR/ALK野生型)II期臨床(一線)，探索在PD-L1陽性NSCLC更優(yōu)的治療方案，同時產(chǎn)生更好的產(chǎn)品協(xié)同作用；該方案針對PD-L1陽性患者，類似在Keynote042方案上添加抗血管的BP102，可能做出更優(yōu)效的結(jié)果。
百濟神州的替雷利珠單抗方案上緊隨Pembrolizumab百濟神州的替雷利珠單抗在晚期NSCLC的布局共有三項III期，其中二線治療領(lǐng)域1項III，替雷利珠單抗對照多西他賽；一線治療領(lǐng)域2項III期，均為替雷利珠單抗聯(lián)合含鉑標(biāo)準(zhǔn)化療對照標(biāo)準(zhǔn)化療，組織學(xué)類型上覆蓋鱗癌和非鱗癌；3項III期的入排標(biāo)準(zhǔn)和用藥方案類似默克的相關(guān)研究，試驗成功的概率較高，同時一線領(lǐng)域覆蓋NSCLC全組織學(xué)類型；百濟神州的替雷利珠單抗在時間上較恒瑞醫(yī)藥略落后。
信達生物的信迪利單抗緊隨百濟，一線方案略有差異信達生物針對晚期NSCLC同樣有三項III期在研，其中1項二線治療的III期僅針對鱗狀NSCLC；2項III期為一線治療，其中針對非鱗癌的III期方案與百濟神州類似，而針對鱗癌的III期試驗方案中，雖然也是聯(lián)合含鉑雙藥標(biāo)準(zhǔn)化療(SoC)，但是信達選用的SoC是順鉑/卡鉑+吉西他濱，不同于默克和百濟神州選擇的紫杉醇/白蛋白紫杉醇+卡鉑方案。其余在NSCLC領(lǐng)域的臨床開發(fā)產(chǎn)品中，君實生物選擇的是EGFR突變型且T790M陰性的非鱗非小細(xì)胞肺癌患者在一線EGFR-TKI治療后進展的二線治療，用藥方案為特瑞普利單抗+培美曲塞+卡鉑，目前II期臨床預(yù)計2019年完成，觀察終點為客觀緩解率(ORR)。
基石藥業(yè)的PD-L1單抗抑制劑CS1001則選擇的是和阿斯利康Durvalumab獲批的不可手術(shù)的III期NSCLC(同步/序貫放化療后未發(fā)生疾病進展)鞏固治療相同的策略，參照PACIFIC研究的進度，這項研究預(yù)計將在2020年后完成。
小細(xì)胞肺癌領(lǐng)域僅恒瑞醫(yī)藥和百濟神州有布局，各開展了一項II期臨床(二線治療)，恒瑞醫(yī)藥選擇的是聯(lián)合阿帕替尼方案，具有一定創(chuàng)新性；百濟神州選擇的是聯(lián)合含鉑雙藥(順鉑/卡鉑+依托泊苷)，類似IMpower133的IO+SoC方案。
本文內(nèi)容整理自廣發(fā)證券研報：《PD-1系列之肺癌篇——戰(zhàn)略重地格局良好》
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