CDE換帥！許嘉齊將退休
日期：2018/11/29
自今年長春長生疫苗事件發(fā)生以來，國家藥監(jiān)系統(tǒng)的“換血”動作一直在進(jìn)行。據(jù)財新網(wǎng)消息稱，國家藥品中心主任、黨委書記許嘉齊即將退休，原食品藥品監(jiān)督管理總局醫(yī)療器械監(jiān)管司司長孔繁圃將擔(dān)任藥品審評中心主任、黨委副書記。
2015年，許嘉齊在上任之后曾表示，“未來要用五年的時間，建成一個完整的藥品審評審批制度，用十年時間，形成整個審評審批的能力，并最終通過努力，形成一個強大的中國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)?！?
許嘉齊在國家食品藥品監(jiān)督管理局任職多年，2015年6月8日被任命為藥品審評中心主任、黨委書記。此前，許嘉齊歷任國家食品藥品監(jiān)督管理總局藥品審評中心主任（正局級）、國家食品藥品稽查專員（正司級）、國家食品藥品監(jiān)督管理局政策法規(guī)司巡視員等職務(wù)。
孔繁圃出生于1963年3月，籍貫為山東曲阜。他是在2017年4月28日被任命為醫(yī)療器械監(jiān)管司司長的。此前，孔繁圃歷任醫(yī)療器械技術(shù)審評中心主任、黨委書記、藥品化妝品監(jiān)管司副司長、國家食品藥品稽查專員（正司級）、國家食品藥品監(jiān)督管理局辦公室副主任等職務(wù)。
CDE車爬半坡
本文刊自《E藥經(jīng)理人》2018年1-2月新年合刊
2018年1月15日，一則通知掛上了國家食品藥品監(jiān)督管理總局藥品審評中心（CDE）的網(wǎng)站，告知業(yè)界：CDE要搬家了。從北京城西邊的小白樓一隅到國貿(mào)橋東的中航工業(yè)大廈，更大的辦公地點，更多的藥審人員，從側(cè)面反映了CDE在這輪始于2015年的藥審改革中發(fā)生的變化，而這只是藥審改革的一部分。
審評速度慢，審評規(guī)則不明，這是此前CDE被業(yè)內(nèi)廣為詬病的主要問題。2015年底，CDE的注冊審評積壓量達(dá)到了2.3萬件。因此，2015國務(wù)院發(fā)布《關(guān)于改革藥品醫(yī)療器械審評審批制度的意見》（以下簡稱“44號文”），要求嚴(yán)格控制市場供大于求藥品的審批。爭取2016年底前消化完積壓存量，盡快實現(xiàn)注冊申請和審評數(shù)量年度進(jìn)出平衡，2018年實現(xiàn)按規(guī)定時限審批。解決注冊申請積壓成為五個主要目標(biāo)之一。
而對癥下藥的方法就是增加審評人員以提升審評速度，提高申報門檻來降低申報量。兩年過去，這兩項主打措施已經(jīng)收到了階段性成效。據(jù)國家食品藥品監(jiān)督管理局副局長孫咸澤在2017年北京藥學(xué)年會上透露，藥品注冊申請積壓問題基本解決，目前藥品注冊申請已經(jīng)減少至不到4000件?；瘜W(xué)藥、疫苗臨床試驗申請以及中藥與民族藥各類注冊申請，也都已按時限批準(zhǔn)。而更為重要的是，通過政府購買服務(wù)的方式，藥品審評審批隊伍已經(jīng)由2015年的不到200人增加到了如今將近1000人。
如此看來，國務(wù)院要求的以三年為期，對44號文提出的五個主要目標(biāo)一一盤點成果，進(jìn)行對賬銷賬，至少在解決歷史積壓這個問題上，CDE基本完成了任務(wù)。
那么，接下來呢？過去兩年的變化，業(yè)界此前對于CDE的看法大為改觀。而完成這一階段任務(wù)后，CDE新的挑戰(zhàn)會在哪里？
1
首戰(zhàn)結(jié)束
過去很長時間里，慢，是業(yè)界對于中國藥品審評審批最大的感受。但另一方面，在一開始就人手不足的情況下，來處理全球第二大醫(yī)藥市場的藥品審評審批，低效率也是無可奈何。
根據(jù)CDE發(fā)布的《2016年度藥品審評報告》，2016年CDE完成審評并呈送總局審批的注冊申請共12068件，另有943件注冊申請完成審評因申報資料缺陷等待申請人回復(fù)補充資料。全年完成審評的注冊申請數(shù)量較2015年提高了26%，排隊等待審評的注冊申請已由2015年9月高峰時的近22000件降至近8200件（不含完成審評因申報資料缺陷等待申請人回復(fù)補充資料的注冊申請），基本消除了注冊積壓。此外，CDE全年接收新注冊申請3779件，較2015年下降了54%。
按照目前已有的信息來看，2017年積壓申請和新注冊申請這兩項數(shù)字仍會繼續(xù)下降。而能夠按時完成解決積壓的任務(wù)，從更大的層面來說，是因為這輪十年來力度最大的藥審改革得到了史無前例的支持。
在44號文公布的4個月后，國務(wù)院批復(fù)了國家食品藥品監(jiān)督管理局（CFDA）提交的《關(guān)于建立藥品醫(yī)療器械審評審批制度改革部際聯(lián)席會議制度的請示》，同意建立藥品醫(yī)療器械審評審批制度改革部際聯(lián)席會議制度。
CFDA局長畢井泉擔(dān)任部級聯(lián)席會議的召集人，聯(lián)席會議的主要職責(zé)是“統(tǒng)籌協(xié)調(diào)藥品醫(yī)療器械審評審批制度改革工作，加強對改革的指導(dǎo)、監(jiān)督和評估，及時研究解決遇到的重大問題;促進(jìn)地方、部門和企業(yè)間的信息溝通和協(xié)作，及時向國務(wù)院報告有關(guān)情況。”顯然，這一輪藥品醫(yī)療器藥審評審批制度改革力度的執(zhí)行力被給予空前的重視。
在提升審評速度的大方向下，對于新藥審評的提速是其中重要內(nèi)容，這也是建立優(yōu)先審評制度最直接的成果體現(xiàn)。
進(jìn)入優(yōu)先審評通道的品種，著重于滿足當(dāng)前臨床的急迫需求，主要是兒童用藥、腫瘤用藥、抗病毒用藥、罕見病用藥以及一些專利到期品種的首仿藥。截至2017年底，已經(jīng)有353個藥品注冊申請被納入了優(yōu)先審評，其中40個是兒童用藥。其中也包括一批全球藥物，如重組埃博拉疫苗、13價肺炎球菌結(jié)合疫苗等等，都通過這種方式，獲得了及時的上市。
2017年3月，阿斯利康三代肺癌靶向治療藥物泰瑞沙（甲磺酸奧西替尼片）在中國獲批上市。從進(jìn)入綠色通道到正式獲批，泰瑞沙只用了七個月的時間，而彼時距離其在美國獲批也僅僅只有16個月，它也創(chuàng)下了2007年化藥注冊分類實施后進(jìn)口藥在中國上市速度記錄。
而對于企業(yè)來說，除了切實地感受到審批速度的加快，有效且多樣的溝通方式也是理想的藥品審評審批體系必須具備的環(huán)節(jié)之一。
企業(yè)與CDE在藥審過程中溝通的重要性不言而喻，但之前一向“謹(jǐn)慎行事”的CDE并沒有向企業(yè)提供太多溝通的渠道。因而，此前每周三的開放日，就成為了企業(yè)為數(shù)不多的能夠與CDE當(dāng)面溝通的機(jī)會。而最早的一波人甚至?xí)陂_放日前一天就在CDE附近的賓館住下，并在開放日當(dāng)天門還沒開的時候就早早前來排隊。
2016年，CDE發(fā)布《藥物研發(fā)與技術(shù)審評溝通交流管理辦法》，要求所有的審評人員在和企業(yè)開會之前，認(rèn)真研讀企業(yè)的資料和報告，召開預(yù)備會議，形成書面回復(fù)，回答企業(yè)提出的疑問。同時，也要求項目管理人員在與企業(yè)溝通交流前的48~72小時內(nèi)書面回答。
溝通機(jī)制的創(chuàng)新也在推動審評速度的加快。孫咸澤表示，目前已按照新藥研發(fā)與評價的規(guī)律，建立了適應(yīng)癥團(tuán)隊和規(guī)劃申請人交流溝通的機(jī)制，以適應(yīng)癥團(tuán)隊的方式，開展技術(shù)審評。改變過去只有一個窗口排隊的局面，按照17個適應(yīng)證分開排隊，由此來提高審評速度。
“在遞交臨床試驗材料前，包括我們企業(yè)和CDE會進(jìn)行臨床前會議。這種事前的溝通，會節(jié)省不少成本和不必要的關(guān)注。從這點上來看，和之前相比已經(jīng)有了很大進(jìn)步?！蹦潮就羷?chuàng)新企業(yè)負(fù)責(zé)人如是說。
業(yè)內(nèi)人士表示，隨著藥審改革的不斷推進(jìn)，企業(yè)對于整個藥監(jiān)體系越來越認(rèn)可。而其對外溝通的體系建設(shè)，也得到了業(yè)界的普遍肯定?！霸瓉淼沫h(huán)境，我們說不上話，現(xiàn)在可以了，起碼路徑是暢通的?！?
2
長期攻堅戰(zhàn)
“可以說，始于2015年的這一輪藥品監(jiān)管改革已經(jīng)是舟至中流、車爬半坡，不奮起則前功盡棄，半途而廢?！睂O咸澤在第九屆中國醫(yī)藥企業(yè)家科學(xué)家投資家大會上如此描述這輪藥審改革的現(xiàn)狀和決心。
對于CDE來說，前一階段任務(wù)的完成已經(jīng)將改革的車輪推至半坡。但是，這一場長期攻堅戰(zhàn)的最終目標(biāo)是建立一套完善有效的藥品審評審批流程。而眼下，也并非大戰(zhàn)告捷。是繼續(xù)奮起直追，還是又退回原點，存在變數(shù)。
2017年12月13日，CDE正式受理信達(dá)生物（以下簡稱“信達(dá)”）提交的信迪單抗注射液的上市申請。這是首個提交上市申請的國產(chǎn)PD-1單抗，并將用于治療霍奇金淋巴瘤。而距離此前BMS提交首個PD-1單抗Opdivo的進(jìn)口上市申請，也僅僅相隔41天。
從提交臨床試驗申請，到獲批臨床，到完成臨床試驗，再到提交上市申請，信達(dá)所用的時間不到兩年。這樣的速度，在中國藥品注冊申報歷史上也極為少見。
如何在拿到臨床試驗批件15個月后完成一二三期臨床試驗，而這些臨床試驗是否真的完全完成，是否提交的是完整的臨床數(shù)據(jù)，業(yè)界的質(zhì)疑聲如山呼海嘯般襲來。
隨后，信達(dá)做出回應(yīng)，表示臨床研發(fā)完全建立在程序合法合規(guī)、數(shù)據(jù)真實可靠、臨床效果安全有效的基礎(chǔ)之上。公司也將根據(jù)研發(fā)計劃和行業(yè)規(guī)范，于適當(dāng)時機(jī)，在專業(yè)的學(xué)術(shù)場合或?qū)I(yè)的文獻(xiàn)上，與醫(yī)藥界同行分享相關(guān)的研究進(jìn)展和成果，虛心聽取醫(yī)藥界同行和專業(yè)人士的建議與指導(dǎo)。
正是這樣的一場風(fēng)波讓CDE正在面臨的主要問題被放在了輿論的放大鏡下。招聘大量新進(jìn)人員后，盡管解決了歷史積壓，然而這些人員的后續(xù)培訓(xùn)是否完善。在經(jīng)驗積累還并不充分的情況下，這些審評人員是否有能力對新藥申請作出正確的判斷，而CDE又能否秉持公平、公開、公正的原則，以同樣的審評標(biāo)準(zhǔn)來衡量所有的行業(yè)申請。
2018年1月12日，CDE針對PD-1/PD-L1單克隆抗體召開了申報資料要求的專題研討會，并邀請了目前已開展臨床試驗的部分國內(nèi)企業(yè)代表及不同瘤種臨床研究的主要研究者、相關(guān)領(lǐng)域的臨床專家，藥審中心腫瘤適應(yīng)癥團(tuán)隊相關(guān)成員參加了會議。
會議討論的主要內(nèi)容就是PD-1研發(fā)中的問題和申報資料的準(zhǔn)備，并形成了該類產(chǎn)品的申報資料基本要求。CDE表示，為保證技術(shù)審評的科學(xué)高效、公平、公正和公開，后續(xù)將會對外公布該基本要求，供同類藥品的研發(fā)和申報資料準(zhǔn)備參考。
只要有人，審評速度就能上去。目前來看，這點確實已經(jīng)做到了。但更為重要的是，如何推動這些新進(jìn)人員的后續(xù)培訓(xùn)。事實上，這也并不是一件簡單的事情。審評人員的培訓(xùn)除了書本知識的理論傳授外，更需要時間和經(jīng)驗的積淀。
CFDA副局長吳湞曾表示，要繼續(xù)增加藥品審評技術(shù)人員，特別是加大臨床審評員招聘力度，引進(jìn)國內(nèi)外高層次人才，建立審評科學(xué)家團(tuán)隊，適應(yīng)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)創(chuàng)新發(fā)展的新常態(tài)需要。
3
下一戰(zhàn)
值得注意的2014年，許嘉齊正式上任CDE主任，外界對于這位履歷豐富的大將能為萬眾矚目同時又備受壓力的CDE帶來什么新變化充滿了好奇和期待。在一次業(yè)內(nèi)會議上，許嘉齊表示，未來要用五年的時間，建成一個完整的藥品審評審批制度，用十年時間，形成整個審評審批的能力，并最終通過努力，形成一個強大的中國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)。
據(jù)E藥經(jīng)理人了解，本應(yīng)于2017年退休的許嘉齊已經(jīng)辦理了延遲退休。他的留任，也從側(cè)面表達(dá)了最高層對于推動整個改革長期進(jìn)行的用意。
“如果沒有制度的保障，那我們所解決的問題可能隨時會出現(xiàn)反復(fù)。因此，這次改革除了要升級產(chǎn)能，也要讓整個監(jiān)管體系進(jìn)步，這需要持續(xù)不斷的動作來完成。而這兩年來已經(jīng)取得了一些成果，有了好的開始?！痹S嘉齊表示。
整個審評審批團(tuán)隊的人才建設(shè)和培養(yǎng)更為關(guān)鍵。
2016年底，CDE引入的最大牌人才就是首席科學(xué)家何如意。此前何已經(jīng)在FDA工作了17年，主管消化系統(tǒng)胃腸道類藥物及罕見病藥物臨床審批，在IND/NDA方面經(jīng)驗豐富。對于何如意的加入，網(wǎng)上曾有過這樣的評價，他之于CDE就如同里皮之于中國男足，是世界級的智囊。
何如意的加入，在業(yè)界產(chǎn)生了不小的討論。有傳聞這位首席科學(xué)家的年薪為80萬元，盡管這個數(shù)字與藥企里首席科學(xué)家的年薪比起來并沒有什么稀奇，但對于CFDA這樣的行政機(jī)構(gòu)來說，則實屬首次。
而在何如意之后，CDE又相繼引入了另外兩位首席科學(xué)家王剛和徐增軍，分別任合規(guī)檢查首席科學(xué)家和藥理毒理首席科學(xué)家。
一位已經(jīng)在美國上市的中國創(chuàng)新藥企業(yè)創(chuàng)始人向E藥經(jīng)理人表示，藥審改革不僅僅是審批速度的提升，并且也增加了不少非常有經(jīng)驗的專家。上述人士坦言，在與審評團(tuán)隊開會溝通過程中，看到了后者的專業(yè)性，甚至還提出了FDA都沒有提出的建議。
此外，由于創(chuàng)新藥和仿制藥的管理制度是兩種不同的管理模式，有著規(guī)律性的不同。因此，有業(yè)內(nèi)人士認(rèn)為，引入審評仿制藥的專家也是長期以仿制藥為主的中國醫(yī)藥行業(yè)接下來的必做功課。
除了不斷引入專業(yè)人才，接下來要解決的還有如何進(jìn)一步優(yōu)化整個審批審評流程，統(tǒng)一全局觀，并進(jìn)行各部門之間的協(xié)調(diào)。
中國與美國不同，F(xiàn)DA審評團(tuán)隊負(fù)責(zé)了藥品注冊申請的所有流程。但在中國、受理、審評、審批，這三個步驟需要三個不同的部門機(jī)構(gòu)來完成，更不要說這中間還會涉及到中檢院、遺傳辦和倫理委員會等等其他環(huán)節(jié)。
吳湞在2017年全國藥品注冊管理工作會議上表示，目前注冊申請的鏈條很長，從受理、檢查、審批、審評，從縣市到省里再到國家，每個環(huán)節(jié)都增加了協(xié)調(diào)成本?！拔覀儽仨氁M(jìn)行改革，特別是改革受理模式，這也是改革意見中的一項工作”。
對于CFDA來說，在未來整個審批審評流程中，其希望做到以CDE為中心，并與其他部門形成合力，減少磨合成本，提升審評效率。
在許嘉齊看來，CDE要建立的是以臨床療效評價為核心的整體審評制度，這些制度相互間配合，形成的是為創(chuàng)新者服務(wù)，與創(chuàng)新者一起控制各種風(fēng)險，讓中國的研發(fā)藥物少走彎路。這些制度相互關(guān)聯(lián)，要提高效率，保障質(zhì)量，維護(hù)公眾利益，也要保證研發(fā)者、科學(xué)家、企業(yè)的利益?！昂玫闹贫饶懿粩喟旬a(chǎn)業(yè)帶向創(chuàng)新，全面提升質(zhì)量，而我們現(xiàn)在最欠缺的，就是制度?！?
需要持續(xù)關(guān)注的還有優(yōu)先審評機(jī)制。何如意認(rèn)為，中國需要有一個特色的特優(yōu)通道，即將中國新藥研發(fā)的快速通道與FDA的快速通道申請和突破性療法認(rèn)定融合在一起。他坦言，希望審評團(tuán)隊能真正幫助一些好藥在研發(fā)過程中少走彎路、不走彎路、加快上市。
在何如意看來，進(jìn)入下一階段，優(yōu)先審評的重點應(yīng)放在早期臨床試驗數(shù)據(jù)上。如果發(fā)現(xiàn)真正有苗頭、有潛力的項目，CDE可能要重點扶持。通過加強與企業(yè)的溝通，幫助并為其提供監(jiān)管服務(wù)，提高完成臨床試驗的全過程。
實現(xiàn)新藥的動態(tài)審評，這是改革希望達(dá)到的效果。而與之相伴的則是動態(tài)監(jiān)管，這就要求企業(yè)和研究人員遵守規(guī)章制度，發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)要及時匯報，也要求審評人員在臨床試驗過程中能夠及時評估，同時對企業(yè)新送交的藥學(xué)人體試驗以及安全數(shù)據(jù)能夠及時進(jìn)行評估。
因此，解決積壓問題后，審評團(tuán)隊也相應(yīng)地要面臨更高的要求。審評人員是否具備與新藥研發(fā)相匹配的審評能力，并提出可行的研究建議，將會是下一步CDE需要解決的主要問題之一。
此外，與國際接軌，這已經(jīng)是多次在公開場合被高層提及的藥審改革下一階段的主要目標(biāo)。
藥品審評標(biāo)準(zhǔn)與國際接軌，是中國創(chuàng)新藥走向世界的必然要求。而審評標(biāo)準(zhǔn)要與國際接軌，就要采用世界衛(wèi)生組織、ICH、歐盟及美國FDA等國際通用技術(shù)審評指導(dǎo)原則。更關(guān)鍵的是把國際原則拿來用時要結(jié)合中國實際情況，讓它們轉(zhuǎn)化成為能讓CDE接受和使用的指導(dǎo)原則。目前國際通用相關(guān)專業(yè)技術(shù)指南和審評標(biāo)準(zhǔn)大約有3400多個，同時每年會有大約10%左右的更新和出臺一些新的技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)。
現(xiàn)在，CDE已經(jīng)與科研單位、藥企聯(lián)合會等共同翻譯了360多個技術(shù)文件。何如意表示，接下來要做的就是結(jié)合中國實際情況，將這些技術(shù)文件轉(zhuǎn)化落地。如此，企業(yè)才能依據(jù)這些技術(shù)文件來進(jìn)行藥品研發(fā)，審評員也可據(jù)此進(jìn)行技術(shù)審評。
2017年6月19日，CFDA正式確認(rèn)加入國際人用藥品注冊技術(shù)協(xié)調(diào)會（ICH），并成為其全球第8個監(jiān)管機(jī)構(gòu)成員。加入ICH，顯然將對整個監(jiān)管審評系統(tǒng)起到很好的規(guī)則指導(dǎo)作用。另一方面，這也意味著中國的醫(yī)藥監(jiān)管必須遵循ICH規(guī)則，進(jìn)一步將國際審評標(biāo)準(zhǔn)納入國內(nèi)的監(jiān)管政策。
據(jù)了解，CFDA已經(jīng)正式成立了ICH工作辦公室，并將其設(shè)在了CDE。截至目前，ICH辦公室已經(jīng)選派兩名CFDA官員作為常駐ICH代表，同時CFDA選派28名國內(nèi)專家入組14個ICH專家工作組，并組建了26個ICH協(xié)調(diào)議題國內(nèi)專家組。
道雖遠(yuǎn)，行將必至，對于已經(jīng)車爬半坡的CDE來說，未來任重而道遠(yuǎn)。
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