從毒品到抗抑郁藥：K粉“從良”記
日期：2019/5/11
近期，美國(guó)食品藥品管理局（FDA）批準(zhǔn)的一款抗抑郁新藥令醫(yī)學(xué)界興奮不已。這款藥的主要成分與毒品氯胺酮（ketamine）有著十分密切的關(guān)系。
氯胺酮就是大眾熟知的“K粉”，在過(guò)去幾十年里，它身上的標(biāo)簽經(jīng)歷了從麻醉藥到毒品再到抗抑郁藥的轉(zhuǎn)變。
氯胺酮的“從良”僅僅是神經(jīng)活性物質(zhì)中的一個(gè)例子。目前被列為研究對(duì)象的致幻類(lèi)物質(zhì)還包括psilocybin（“魔術(shù)蘑菇”magic mushroom里的致幻成分）和MDMA（搖頭丸的主要成分）。美聯(lián)社報(bào)道稱(chēng)，這款新藥的獲批或?qū)楹髢烧咪伮贰?
在走進(jìn)氯胺酮的前世今生之外，本文還將呈現(xiàn)《知識(shí)分子》主編、清華大學(xué)藥學(xué)院教授魯白的獨(dú)家解讀。
除了“K粉”以外，氯胺酮還有很多綽號(hào)：“K” “K仔” “K他命” “笳”“嗨藥” “褲子” “下面”。
近日，它被賦予了新的“人設(shè)”。3月初，美國(guó)FDA批準(zhǔn)了艾氯胺酮（esketamine，商品名Spravato）鼻噴霧劑用于抑郁癥的治療。但前提是，它必須與口服抗抑郁藥聯(lián)合使用，且只能用于其他療法無(wú)法產(chǎn)生作用的成年患者。
“艾氯胺酮”又是什么呢？通俗來(lái)講，它是氯胺酮的一半。嚴(yán)謹(jǐn)來(lái)說(shuō)，氯胺酮由兩個(gè)結(jié)構(gòu)互成鏡像的化學(xué)物質(zhì)——對(duì)映異構(gòu)體（enantiomer）——組成，艾氯胺酮是其中之一的S型鏡像異構(gòu)體。
相比傳統(tǒng)抗抑郁藥，氯胺酮的主要優(yōu)勢(shì)是數(shù)小時(shí)內(nèi)就能快速起效，尤其對(duì)急需緩解癥狀、無(wú)他路可走的患者來(lái)說(shuō)，更是及時(shí)雨。通過(guò)調(diào)節(jié)血清素系統(tǒng)起效的藥物（如氟西汀，又稱(chēng)百憂(yōu)解）則需要幾周甚至幾個(gè)月。
中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院精神科的唐勁松和廖艷輝醫(yī)生向《賽先生》舉了一則真實(shí)病例：一位女士出現(xiàn)情緒低落、興趣下降的狀況，并有很強(qiáng)的自殺想法，被診斷為抑郁癥。由于她對(duì)病情感到絕望，強(qiáng)烈拒絕住院治療，也拒絕MECT（無(wú)抽搐電休克治療）和其他藥物。經(jīng)與患者和家屬商議，醫(yī)生采用氯胺酮靜脈滴注治療，滴注過(guò)程40分鐘。約10分鐘后，患者情緒有好轉(zhuǎn)；20分鐘，患者自覺(jué)情緒已好，不想自殺了。
然而，唐勁松醫(yī)生向《賽先生》表示，氯胺酮單次用藥比較安全，對(duì)抑郁癥、尤其是嚴(yán)重的自殺有很好的療效，但是長(zhǎng)期使用可能會(huì)有成癮問(wèn)題。
生產(chǎn)該藥的強(qiáng)生集團(tuán)旗下的楊森制藥最近因這一新聞倍收關(guān)注。它將給千萬(wàn)個(gè)抑郁癥病人，尤其是對(duì)任何現(xiàn)有抗抑郁藥不反應(yīng)的病人，帶來(lái)巨大的福音。華爾街分析師預(yù)測(cè)，到2022年，僅這個(gè)被叫做Spravato的藥物就會(huì)給制藥公司強(qiáng)生帶來(lái)每年超六億美元的銷(xiāo)售額。
（圖源：Janssen Global Services）
氯胺酮是如何誕生的呢？上世紀(jì)50年代，在底特律一間化學(xué)實(shí)驗(yàn)室，一種名為PCP（普斯普劑、苯環(huán)己哌啶）的具有麻醉作用的致幻類(lèi)藥物被合成。之后，科學(xué)家們通過(guò)在動(dòng)物身上試驗(yàn)，證明了PCP是一種非常有效的止痛麻醉劑。
氯胺酮是PCP的衍生物，作為醫(yī)用靜脈全麻藥品，在臨床上具有安眠、鎮(zhèn)痛作用。1970年，氯胺酮正式獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)。在越戰(zhàn)時(shí)期，它作為麻醉藥在軍營(yíng)中廣泛使用。直到今天，氯胺酮還是醫(yī)院里常用的麻醉劑，同時(shí)也作為動(dòng)物鎮(zhèn)定劑使用。
不過(guò)，氯胺酮被更多人熟知，是因其上世紀(jì)八九十年代起獲得的派對(duì)毒品身份，又名K粉。2001年，原國(guó)家藥品監(jiān)督管理局在《關(guān)于氯胺酮管理問(wèn)題的通知》中規(guī)定，將氯胺酮原料藥按第二類(lèi)精神藥品進(jìn)行特殊管理。2003年，公安部將這一規(guī)定解讀為，氯胺酮“屬于毒品的范疇”。
（圖源：bu.edu）
隨著科研的推進(jìn)，氯胺酮迎來(lái)了又一個(gè)角色轉(zhuǎn)變。人們發(fā)現(xiàn)，低劑量使用時(shí)，它能在幾小時(shí)內(nèi)迅速緩解抑郁癥的癥狀，特別是對(duì)傳統(tǒng)藥物百憂(yōu)解有抗性的患者，效果明顯。
據(jù)統(tǒng)計(jì)，雖然出現(xiàn)了百憂(yōu)解等作用于腦血清素系統(tǒng)的抗抑郁藥，仍有近740萬(wàn)重度抑郁癥患者無(wú)法從傳統(tǒng)的藥物和治療方法中獲得解脫。（血清素是使大腦產(chǎn)生快樂(lè)感的神經(jīng)遞質(zhì)之一。 ）
早在2000年，耶魯大學(xué)精神病系的Robert Berman、John Krystal和Dennis Charney等在附近小醫(yī)院，用氯胺酮給抑郁癥病人注射，居然很快得到緩解。一開(kāi)始大家不太相信，后來(lái)逐漸被驗(yàn)證。此后，眾多研究試圖揭開(kāi)氯胺酮的面紗，以最終開(kāi)發(fā)更有效、更安全的抗抑郁藥物。
由于氯胺酮已是FDA批準(zhǔn)的麻醉鎮(zhèn)定劑，盡管診所或醫(yī)院精神科可以將這樣的藥物改做他用——即標(biāo)簽外用藥（off label use）——來(lái)治療抑郁癥患者，但氯胺酮本身不能再申專(zhuān)利，無(wú)法進(jìn)行知識(shí)產(chǎn)權(quán)的保護(hù)。所以很多公司試圖研制出藥效類(lèi)似、使用方便又可以有專(zhuān)利保護(hù)的新藥，搶占這一巨大的市場(chǎng)。
強(qiáng)生公司便是其中一家，它研制的這款艾氯胺酮鼻噴霧劑，在2018年取得了突破性創(chuàng)新療法的身份（breakthrough therapy designation），并于2019年初經(jīng)FDA審批通過(guò)上市。它既克服了靜脈注射的不便，而且對(duì)映異構(gòu)體的致幻等副作用較小，并以此取得了專(zhuān)利保護(hù)。
但也有科學(xué)家認(rèn)為，強(qiáng)生公司為了獲得專(zhuān)利，不用混合型的氯胺酮，決定用其S構(gòu)型的分子，命名為S氯胺酮，無(wú)需研制，又搖身一變成為鼻噴霧劑，在2018年居然得到“突破性創(chuàng)新療法”的身份，并于2019年初經(jīng)FDA審批通過(guò)上市。這樣的“妙招”，未免難以阻止有些人狐疑：這是不是有點(diǎn)大藥廠不勞而獲的感覺(jué)？靠大的勢(shì)力把舊藥變成自己的“新藥”？
（圖源：flipboard.com）
當(dāng)然，該藥也不是沒(méi)有問(wèn)題。FDA藥物評(píng)估和研究中心精神病學(xué)產(chǎn)品部代理主任Tiffany Farchione在一份聲明中表示: “出于安全考慮，這種藥物只能由受限制的分銷(xiāo)系統(tǒng)提供，而且必須在認(rèn)證的醫(yī)療機(jī)構(gòu)進(jìn)行使用?！?
這款藥物的使用需要在醫(yī)護(hù)人員的監(jiān)督下進(jìn)行，不可帶離醫(yī)院或診所。和氯胺酮相似，艾氯胺酮也可能引發(fā)一些分離和幻覺(jué)等癥狀，所以療后必須觀察至少兩個(gè)小時(shí)。
同時(shí)，有科學(xué)家指出，鼻腔噴霧劑劑量低，并存在藥水部分流入喉嚨而非被直接吸收的可能性，也會(huì)給它的有效性打折扣。目前可知氯胺酮在70%的重度抑郁患者身上起效，藥效平均維持4-7天左右。對(duì)于反復(fù)頻繁用藥是否仍可緩解癥狀，是否會(huì)造成藥物上癮，并無(wú)定論。
耶魯大學(xué)的精神疾病專(zhuān)家Gerard Sanacora，曾參與該藥臨床試驗(yàn)。他在接受《自然》采訪(fǎng)時(shí)表示，艾氯胺酮不能被看成是下一個(gè)百憂(yōu)解，因?yàn)榭茖W(xué)家對(duì)氯胺酮機(jī)制的細(xì)節(jié)還知之甚少，也不了解長(zhǎng)期使用后的人體反應(yīng)，所以短期內(nèi)不會(huì)成為治療抑郁癥的第一選擇。
不過(guò)，Sanacora也認(rèn)為，這款藥有望幫助到嚴(yán)重抑郁的患者。“這些人原本沒(méi)有希望——現(xiàn)在你給了他們希望，單單這一點(diǎn)就是非常偉大的。” Sanacora對(duì)《自然》說(shuō)道。
另外，也有科學(xué)家認(rèn)為，強(qiáng)生選擇S型是否對(duì)了還有疑問(wèn)的余地。
魯白談氯胺酮研發(fā)和臨床研究
《賽先生》：您最初是如何了解氯胺酮的？
魯白：最早了解到氯胺酮，是我在美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院（National Institutes of Health，簡(jiǎn)稱(chēng)NIH）工作的時(shí)候，當(dāng)時(shí)我的實(shí)驗(yàn)室就在 Husseini Manji的實(shí)驗(yàn)室隔壁，我們兩家一起開(kāi)lab meeting，還共同培養(yǎng)研究生和博士后。Manji 是NIH精神情緒障礙部的負(fù)責(zé)人，Carlos Zarate是他的部里的一位臨床助理研究員。氯胺酮的臨床驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)就是在NIH 的臨床研究中心做的。
最初聽(tīng)到Carlos的結(jié)果，我們都興奮不已；偉大的發(fā)現(xiàn)就發(fā)生在我們的身邊！ 2008年Manji離開(kāi)NIH去了工業(yè)界，成為強(qiáng)生公司神經(jīng)科學(xué)治療部門(mén)的全球負(fù)責(zé)人。他很快就啟動(dòng)研發(fā)這個(gè)藥。在他的大力推動(dòng)下，這款神奇的化合物終于成為一個(gè)能為大量病人減除痛苦的新型抗抑郁藥。
《賽先生》：氯胺酮在歷史上有很多不同的用途，和它的劑量有關(guān)嗎？
魯白：是的。我們了解氯胺酮需要掌握三個(gè)劑量水平：最大的劑量被用作麻醉劑，它曾經(jīng)在越戰(zhàn)中大放異彩；中等劑量有很強(qiáng)的致幻作用，這是K粉成為被濫用的毒品的主要原因——因?yàn)樗兄禄米饔?，可以用?lái)模擬精神分裂癥，因此它在減除幻視幻聽(tīng)等精神癥狀的藥品，如氟哌啶醇（haloperidol，主要用于治療精神分裂癥、躁狂癥、抽動(dòng)穢語(yǔ)綜合癥）等藥物的研發(fā)中，立下了汗馬功勞；再低一點(diǎn)的劑量，發(fā)現(xiàn)它可以迅速抗抑郁，也是近來(lái)氯胺酮備受媒體關(guān)注的主要原因。
《賽先生》：氯胺酮的臨床研究和新藥開(kāi)發(fā)對(duì)我們有哪些啟示？
魯白：這是從臨床研究到藥物開(kāi)發(fā)的一個(gè)成功案例，它有幾個(gè)方面的啟示。
首先是臨床研究的重要性。所謂臨床研究，是指臨床以疾病的診斷、治療、預(yù)后、病因和預(yù)防為主要內(nèi)容的研究，一般以人體（主要是病人）為研究對(duì)象。氯胺酮的抗抑郁作用，是在病人身上做臨床研究時(shí)發(fā)現(xiàn)的。這一類(lèi)探索性的臨床研究不同于以制藥為目的的臨床I, II, III期試驗(yàn)。在發(fā)達(dá)國(guó)家如美國(guó)一流大學(xué)的附屬醫(yī)院，NIH等，臨床研究做得相當(dāng)好。目前中國(guó)非常缺乏真正的臨床研究，大部分與醫(yī)學(xué)有關(guān)的研究，都停留在對(duì)疾病相關(guān)機(jī)理的基礎(chǔ)研究或者單純的臨床資料總結(jié)。
第二是醫(yī)師科學(xué)家的重要性。在美國(guó)等發(fā)達(dá)國(guó)家，有一大批“醫(yī)師科學(xué)家”， 他們也看病人，但很多時(shí)間和精力用于臨床研究。很多疾病是他們發(fā)現(xiàn)的，所以以他們的名字命名，例如阿爾茨海默病，帕金森病等等。大多數(shù)疾病的診斷標(biāo)準(zhǔn)是他們制定的。當(dāng)然，他們的研究工作為很多疾病找到了治療方法。很多原創(chuàng)性的藥物是通過(guò)臨床研究發(fā)現(xiàn)的。氯胺酮成為抗抑郁藥，我當(dāng)年在NIH的同事Carlos Zarate和Husseini Manji功不可沒(méi)，他們兩人都是醫(yī)師科學(xué)家。然而，目前中國(guó)很少這方面的人才。
第三個(gè)啟示是如何將臨床研究的成果轉(zhuǎn)化為病人可以用的藥品，并在商業(yè)上取得成功。我曾經(jīng)在葛蘭素史克做藥物研發(fā)，我們?cè)诳紤]要不要啟動(dòng)某個(gè)靶點(diǎn)的新藥研發(fā)時(shí)，要反復(fù)討論考慮五個(gè)要素：
1）如果這個(gè)藥研發(fā)成功的話(huà)，醫(yī)生會(huì)不會(huì)開(kāi)處方給病人（如果與現(xiàn)有藥的相對(duì)優(yōu)勢(shì)不明顯，醫(yī)生就不會(huì)開(kāi)）；
2）病人會(huì)不會(huì)用（如果沒(méi)有明顯的藥效或其他方面的優(yōu)勢(shì)如用藥方便，病人就不會(huì)用）；
3）市場(chǎng)有多大（因?yàn)椴荒苁栈爻杀荆笏幤笠话悴粫?huì)研發(fā)，除非可以定價(jià)很高）；
4）保險(xiǎn)公司會(huì)不會(huì)報(bào)銷(xiāo)（不能進(jìn)醫(yī)保，好藥病人買(mǎi)不起）；
5）研發(fā)難不難（創(chuàng)新可以構(gòu)筑壁壘，但研發(fā)太難失敗率高）。
在艾氯胺酮抗抑郁藥這個(gè)例子里面，前面3項(xiàng)不言而喻。艾氯胺酮用了氯胺酮的對(duì)映異構(gòu)體，同樣有效但副作用較小。該藥研發(fā)創(chuàng)新不太難，又可以實(shí)現(xiàn)專(zhuān)利保護(hù)，使研發(fā)的藥品很快成為商品。
信息來(lái)源：健康界
|
